Miltefosina como alternativa para o tratamento da criptococose: mecanismo de ação e nanopartículas de alginato como carreadores.

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Spadari, Cristina de Castro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alginate; Alginato; Antifungals; Antifúngicos; Criptococose; Cryptococcosis; Miltefosina; Miltefosine; Nanoparticles; Nanopartículas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-06122021-112519/

Estudos prévios apontam que a miltefosina (MFS) pode ser uma alternativa como agente antifúngico; possui amplo espectro de ação e perfil fungicida; porém apresenta alta toxicidade. O uso de sistemas carreadores de fármacos a base de alginato tem ganhado lugar ao longo da última década. Assim, o presente trabalho visa entender os efeitos fisiológicos da MFS sobre as leveduras de Cryptococcus spp.; e, também, desenvolver uma formulação da MFS em nanopartículas de alginato (MFS.Alg) e posterior avaliação da eficácia antifúngica in vitro e em modelo murino de criptococose. Nossos resultados confirmam a atividade fungicida da MFS sobre Cryptococcus spp. e, também, mostram o efeito pós-antifúngico. Os efeitos fisiológicos causados nas leveduras sugerem que a MFS aumenta a permeabilidade da membrana plasmática via interação com o ergosterol, e também afeta a membrana mitocondrial, produzindo espécies reativas de oxigênio, fragmentação e condensação do DNA, levando a morte celular via apoptose. Com o intuito de reduzir os efeitos colaterais da MFS esta foi incorporada em nanopartículas de alginato (MFS.Alg), a formulação foi padronizada e caracterizada, obtendo tamanho médio de 314,0 ± 32,6 nm, índice de polidispersão em torno de 0,30 e potencial zeta de -27,2 ± 3,01 mV. Além disso, essas nanopartículas incorporam 81,7 ± 6,64 % do fármaco e a liberação da MFS é lenta e prolongada. A grande vantagem da MFS em nanopartículas de alginato é a redução da toxicidade quando comparado com a MFS livre. A atividade antifúngica in vitro da MFS.Alg é semelhante e até 10 vezes maior quando comparado ao fármaco livre. Em contraste, no modelo de criptococose sistêmica em camundongos, tanto a MFS livre como MFS.Alg aumentam a sobrevida dos animais quando comparado com o grupo não tratado; porém, somente o tratamento com a MFS.Alg reduz a carga fúngica nos pulmões e nos cérebros. Com os dados deste trabalho conseguimos elucidar mecanismos de ação da MFS em leveduras de Cryptococcus e, também, propor o uso de nanopartículas de alginato com MFS incorporada como uma potencial alternativa para tratamento da criptococose.