Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de bioisósteros 1,2,4-triazólicos do hidroximetilnitrofural e análogos

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Silva, Fredson Torres
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bioisosteres; Bioisosterismo; Cruzain potential inhibitors; CYP51 potential inhibitors; Hidroximetilnitrofural; Hydroxymethylnitrofurazone; Inibidores potenciais da cruzaína; Inibidores potenciais de CYP51; Triazol; Triazole; Trypanosoma cruzi
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-26052015-160701/

A doença de Chagas, parasitose causada pelo Trypanosoma cruzi, é doença prevalente na América Latina. Estima-se que cerca de 10 milhões de pessoas estão sob o risco de infecção e, em 2008, registraram-se mais de 10 mil óbitos devido à doença. Os únicos dois fármacos disponíveis na terapêutica, nifurtimox e benznidazol, são mais eficazes no tratamento da doença no início da fase aguda. Entretanto, a fase crônica da doença não possui tratamento. O nitrofural (NF), fármaco antimicrobiano, destaca-se por possuir atividade contra o T. cruzi, porém, apresenta toxicidade. Seu derivado hidroximetilado, o hidroximetilnitrofural (NFOH), por sua vez, mostrou maior atividade antichagásica e menor toxicidade. Ante a necessidade de novos fármacos antichagásicos, a existência de alvos terapêuticos promissores como a 14α-esterol desmetilase (CYP51) e a cruzaína e mediante utilização do bioisosterismo como ferramenta de modificação molecular, realizou-se a triagem virtual de 144 ligantes análogos do NFOH pelo método de docking com o programa GOLD para a CYP51 de T. cruzi. Adicionalmente, realizou-se estudo qualitativo dos campos de interação moleculares (MIFs) com o programa GRID para a enzima humana e do parasita, homólogas entre si, estudo que revelou 9 resíduos de aminoácidos no sítio ativo da enzima parasitária que podem ser explorados no planejamento de inibidores seletivos. Neste trabalho, obtiveram-se 5 compostos inéditos, caracterizados por determinação da faixa de fusão, análise elementar, técnicas de espectroscopia no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H,13C, HSQC, HMBC, HETCOR e NOESY, e a atribuição dos sinais foi realizada com o auxílio de técnicas de modelagem molecular. Testaram-se 4 compostos contra a forma amastigota de T. cruzi em células da linhagem U2OS. Todos os compostos apresentaram atividade da ordem de micromolar e índices de seletividade satisfatórios. O composto LAPEN-2901 teve sua estrutura elucidada por cristalografia de raios X, apresentou toxicidade duas vezes menor que o NFOH e potência semelhante à do composto de referência benznidazol, porém menor eficácia. Os resultados obtidos ressaltam a importância de grupos nitro, 1,2,4-triazólicos e tiossemicarbazônicos para o planejamento de derivados eficazes no tratamento da fase crônica da doença de Chagas.