Investigação molecular por Sequenciamento Completo do Exoma de casos de Hipopituitarismo Congênito

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2025
Autor(a) principal: Bissegatto, Débora Delmonte
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Exome Sequencing
High-Throughput Nucleotide Sequencing
Hipopituitarismo
Hormônios Hipofisários
Hypopituitarism
Pituitary Hormones
Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala
Sequenciamento do Exoma
Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-04112025-171955/
Resumo: Introdução: O hipopituitarismo congênito é uma doença rara, com incidência de 1:8000 nascidos vivos, caracterizada pela deficiência de GH e outro(s) hormônio(s) hipofisário(s), frequentemente atribuída a variantes em genes essenciais ao desenvolvimento hipofisário. Com a implementação do sequenciamento de exoma completo (WES) no diagnóstico, houve uma expansão significativa na identificação de genes relacionados a esta condição. Objetivo: Este estudo teve como objetivo aplicar o WES em pacientes com apresentações familiares e esporádicas de hipopituitarismo. Adicionalmente, realizamos sequenciamento em familiares não afetados de núcleos familiares e segregação de variantes através de sequenciamento de Sanger nos casos esporádicos. Métodos: As amostras foram preparadas com kits da Agilent e sequenciadas no Hi-Seq da Illumina. A chamada de variantes foi realizada utilizando o Freebayes, com anotações no genoma Hg19 e classificação de acordo com os critérios da ACMG pela plataforma Franklin (Genoox). Resultados: Estabelecemos diagnóstico molecular em 69,2% dos casos familiares, com detecção de variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas nos genes PROP1, SURF1, FGFR1 e GHRHR, incluindo novas variantes em FGFR1 e GHRHR não previamente descritas na literatura. Em casos esporádicos, diagnosticamos 14,3% dos pacientes, identificando variantes no gene PROK2 e IGSF1 e variantes de significado incerto em genes potencialmente relacionados ao hipopituitarismo. Desses, dois casos (7,14%) indicaram um padrão digênico de herança. Conclusão: Concluímos que o WES é uma ferramenta robusta para o diagnóstico molecular do hipopituitarismo congênito, corroborando taxas reportadas na literatura e ressaltando a complexidade genética da doença. Este estudo enfatiza a importância de um diagnóstico genético detalhado para o manejo clínico e aconselhamento genético dos pacientes, promovendo uma melhor compreensão das bases genéticas do hipopituitarismo congênito.
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spelling Investigação molecular por Sequenciamento Completo do Exoma de casos de Hipopituitarismo CongênitoMolecular Investigation by Whole-Exome Sequencing in Cases of Congenital HypopituitarismExome SequencingHigh-Throughput Nucleotide SequencingHipopituitarismoHormônios HipofisáriosHypopituitarismPituitary HormonesSequenciamento de Nucleotídeos em Larga EscalaSequenciamento do ExomaIntrodução: O hipopituitarismo congênito é uma doença rara, com incidência de 1:8000 nascidos vivos, caracterizada pela deficiência de GH e outro(s) hormônio(s) hipofisário(s), frequentemente atribuída a variantes em genes essenciais ao desenvolvimento hipofisário. Com a implementação do sequenciamento de exoma completo (WES) no diagnóstico, houve uma expansão significativa na identificação de genes relacionados a esta condição. Objetivo: Este estudo teve como objetivo aplicar o WES em pacientes com apresentações familiares e esporádicas de hipopituitarismo. Adicionalmente, realizamos sequenciamento em familiares não afetados de núcleos familiares e segregação de variantes através de sequenciamento de Sanger nos casos esporádicos. Métodos: As amostras foram preparadas com kits da Agilent e sequenciadas no Hi-Seq da Illumina. A chamada de variantes foi realizada utilizando o Freebayes, com anotações no genoma Hg19 e classificação de acordo com os critérios da ACMG pela plataforma Franklin (Genoox). Resultados: Estabelecemos diagnóstico molecular em 69,2% dos casos familiares, com detecção de variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas nos genes PROP1, SURF1, FGFR1 e GHRHR, incluindo novas variantes em FGFR1 e GHRHR não previamente descritas na literatura. Em casos esporádicos, diagnosticamos 14,3% dos pacientes, identificando variantes no gene PROK2 e IGSF1 e variantes de significado incerto em genes potencialmente relacionados ao hipopituitarismo. Desses, dois casos (7,14%) indicaram um padrão digênico de herança. Conclusão: Concluímos que o WES é uma ferramenta robusta para o diagnóstico molecular do hipopituitarismo congênito, corroborando taxas reportadas na literatura e ressaltando a complexidade genética da doença. Este estudo enfatiza a importância de um diagnóstico genético detalhado para o manejo clínico e aconselhamento genético dos pacientes, promovendo uma melhor compreensão das bases genéticas do hipopituitarismo congênito.Introduction: Congenital hypopituitarism is a rare disorder, with an estimated incidence of 1 in 8,000 live births. It is characterized by growth hormone (GH) deficiency, often accompanied by deficiencies of one or more additional pituitary hormones, and is frequently attributed to genetic variants in genes critical for pituitary development. The implementation of whole-exome sequencing (WES) in the diagnostic workflow has significantly expanded the identification of genes associated with this condition. Objective: This study aimed to apply WES in patients with both familial and sporadic presentations of congenital hypopituitarism. Additionally, unaffected relatives from familial cases were sequenced, and variant segregation analyses in sporadic cases were performed via Sanger sequencing. Methods: Sample preparation was carried out using Agilent kits, and sequencing was performed on the Illumina HiSeq platform. Variant calling was conducted using Freebayes, with annotation based on the hg19 human genome reference, and variant classification according to ACMG guidelines through the Franklin platform (Genoox). Results: We established a molecular diagnosis in 69.2% of familial cases through the identification of pathogenic or likely pathogenic variants in the PROP1, SURF1, FGFR1, and GHRHR genes. Notably, novel variants in FGFR1 and GHRHR were detected, which have not been previously described in the literature. Among sporadic cases, a diagnostic yield of 14.3% was achieved, with identification of variants in PROK2 and IGSF1, and variants of uncertain significance in genes potentially implicated in hypopituitarism. Of these, two cases (7.14%) suggested a digenic pattern of inheritance. Conclusion: We conclude that WES is a powerful tool for the molecular diagnosis of congenital hypopituitarism, aligning with diagnostic rates previously reported in the literature and underscoring the genetic complexity of the disorder. This study highlights the relevance of comprehensive genetic testing for clinical management and genetic counseling, while also contributing to a deeper understanding of the molecular basis of congenital hypopituitarism.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPCarvalho, Luciani Renata Silveira deBissegatto, Débora Delmonte2025-06-27info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-04112025-171955/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2025-11-04T20:02:02Zoai:teses.usp.br:tde-04112025-171955Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212025-11-04T20:02:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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