As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19
| Ano de defesa: | 2024 |
|---|---|
| Autor(a) principal: | |
| Orientador(a): | |
| Banca de defesa: | |
| Tipo de documento: | Tese |
| Tipo de acesso: | Acesso aberto |
| Idioma: | por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
|
| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
|
| Departamento: |
Não Informado pela instituição
|
| País: |
Não Informado pela instituição
|
| Palavras-chave em Português: | |
| Link de acesso: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-04042025-102236/ |
Resumo: | Introdução: A COVID-19 é uma doença devastadora e a atividade desequilibrada das metaloproteinases da matriz (MMP) pode contribuir para sua fisiopatologia. Objetivo: Este estudo examinou se as concentrações elevadas de MMP-2 e MMP-9, e seus inibidores (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 e TIMP-4), persistem em pacientes 2 semanas após a recuperação da COVID-19 grave ou crítica, em comparação com indivíduos saudáveis. Também avaliou se a Doxiciclina (DOX) melhora o quadro clínico em animais infectados com SARS-CoV-2. Metodologia: Foram coletadas amostras de sangue de pacientes com COVID-19 grave, crítica e indivíduos saudáveis, 2 semanas após a recuperação. As concentrações de MMPs e TIMPs foram medidas utilizando ensaios Luminex®, e a atividade de MMP foi determinada por zimografia em gel. Em paralelo, usando um modelo animais, camundongos humanizados infectados com SARS-CoV-2 e tratados com DOX foram avaliados quanto à condição clínica, patologia pulmonar, níveis de citocinas, carga viral e lesões pulmonares. Resultados: Pacientes com COVID-19 grave ou crítica apresentaram aumento das concentrações de MMP-9 e MMP-2, com razões MMP-9/TIMP-1 e MMP-2/TIMP-2 elevadas, indicando maior atividade de MMP, confirmada por zimografia (p < 0,05). Concentrações mais altas de MMP-9 foram observadas em casos críticos versus graves (p < 0,05). MMP-9 e MMP-2 permaneceram elevadas após a recuperação, com níveis de MMP-9 associados à gravidade da doença. Camundongos tratados com DOXI por seis dias mostraram melhora clínica (p < 0,05), menor perda de peso (p < 0,05), redução da carga viral (p < 0,05), e, após dois dias de tratamento, redução de citocinas pró-inflamatórias. (IL-1B, IL-6, TNF-alfa). Além disso a DOXI nas concentrações de 50 e 100 µM reduziu a carga viral e atenuou a liberação da citocina MCP-1 em células A549 ACE2+ infectadas com SARS-CoV-2. Conclusão: Essas mudanças sugerem que MMP-2 e MMP-9 são alvos farmacológicos importantes na COVID-19, e o tratamento com DOXI pode ser benéfico para a evolução clínica da doença. |
| id |
USP_26797a9c05d4a8ceea48853a5aca5c47 |
|---|---|
| oai_identifier_str |
oai:teses.usp.br:tde-04042025-102236 |
| network_acronym_str |
USP |
| network_name_str |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| repository_id_str |
|
| spelling |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19Matrix metalloproteinases as a possible pharmacological target for the treatment of COVID-19COVID-19Covid-19DoxiciclinaDoxycyclineMatrix metalloproteinasesMetaloproteinases de matrizIntrodução: A COVID-19 é uma doença devastadora e a atividade desequilibrada das metaloproteinases da matriz (MMP) pode contribuir para sua fisiopatologia. Objetivo: Este estudo examinou se as concentrações elevadas de MMP-2 e MMP-9, e seus inibidores (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 e TIMP-4), persistem em pacientes 2 semanas após a recuperação da COVID-19 grave ou crítica, em comparação com indivíduos saudáveis. Também avaliou se a Doxiciclina (DOX) melhora o quadro clínico em animais infectados com SARS-CoV-2. Metodologia: Foram coletadas amostras de sangue de pacientes com COVID-19 grave, crítica e indivíduos saudáveis, 2 semanas após a recuperação. As concentrações de MMPs e TIMPs foram medidas utilizando ensaios Luminex®, e a atividade de MMP foi determinada por zimografia em gel. Em paralelo, usando um modelo animais, camundongos humanizados infectados com SARS-CoV-2 e tratados com DOX foram avaliados quanto à condição clínica, patologia pulmonar, níveis de citocinas, carga viral e lesões pulmonares. Resultados: Pacientes com COVID-19 grave ou crítica apresentaram aumento das concentrações de MMP-9 e MMP-2, com razões MMP-9/TIMP-1 e MMP-2/TIMP-2 elevadas, indicando maior atividade de MMP, confirmada por zimografia (p < 0,05). Concentrações mais altas de MMP-9 foram observadas em casos críticos versus graves (p < 0,05). MMP-9 e MMP-2 permaneceram elevadas após a recuperação, com níveis de MMP-9 associados à gravidade da doença. Camundongos tratados com DOXI por seis dias mostraram melhora clínica (p < 0,05), menor perda de peso (p < 0,05), redução da carga viral (p < 0,05), e, após dois dias de tratamento, redução de citocinas pró-inflamatórias. (IL-1B, IL-6, TNF-alfa). Além disso a DOXI nas concentrações de 50 e 100 µM reduziu a carga viral e atenuou a liberação da citocina MCP-1 em células A549 ACE2+ infectadas com SARS-CoV-2. Conclusão: Essas mudanças sugerem que MMP-2 e MMP-9 são alvos farmacológicos importantes na COVID-19, e o tratamento com DOXI pode ser benéfico para a evolução clínica da doença.Introduction: COVID-19 is a devastating disease, and the imbalanced activity of matrix metalloproteinases (MMPs) may contribute to its pathophysiology. Objective: This study examined whether elevated concentrations of MMP-2 and MMP-9, and their inhibitors (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, and TIMP-4), persist in patients two weeks after recovery from severe or critical COVID-19, compared to healthy individuals. It also assessed whether doxycycline (DOX) improves the clinical condition in animals infected with SARS-CoV-2. Methodology: Blood samples were collected from patients with severe and critical COVID-19 and from healthy individuals two weeks post-recovery. MMP and TIMP concentrations were measured using Luminex® assays, and MMP activity was determined by gel zymography. In parallel, using an animal model, humanized mice infected with SARS-CoV-2 and treated with DOX were evaluated for clinical condition, lung pathology, cytokine levels, viral load, and lung lesions. Results: Patients with severe or critical COVID-19 showed increased concentrations of MMP-9 and MMP-2, with elevated MMP-9/TIMP-1 and MMP-2/TIMP-2 ratios, indicating higher MMP activity, confirmed by zymography (p < 0.05). Higher MMP-9 concentrations were observed in critical cases compared to severe cases (p < 0.05). MMP-9 and MMP-2 remained elevated post-recovery, with MMP-9 levels associated with disease severity. Mice treated with DOX for six days showed clinical improvement (p < 0.05), less weight loss (p < 0.05), reduced viral load (p < 0.05), and, after two days of treatment, reduced pro-inflammatory cytokines (IL-1B, IL-6, TNF-alpha). Additionally, DOX at concentrations of 50 and 100 µM reduced viral load and attenuated MCP-1 cytokine release in A549 ACE2+ cells infected with SARS-CoV-2. Conclusion: These findings suggest that MMP-2 and MMP-9 are important pharmacological targets in COVID-19, and DOX treatment may be beneficial for the clinical progression of the disease.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPRodrigues, Fernando BellissimoSantos, Jose Eduardo Tanus dosCavalcante, Gisele Lopes2024-12-02info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-04042025-102236/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2025-07-22T17:15:02Zoai:teses.usp.br:tde-04042025-102236Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212025-07-22T17:15:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false |
| dc.title.none.fl_str_mv |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 Matrix metalloproteinases as a possible pharmacological target for the treatment of COVID-19 |
| title |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 |
| spellingShingle |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 Cavalcante, Gisele Lopes COVID-19 Covid-19 Doxiciclina Doxycycline Matrix metalloproteinases Metaloproteinases de matriz |
| title_short |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 |
| title_full |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 |
| title_fullStr |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 |
| title_full_unstemmed |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 |
| title_sort |
As metaloproteinases de matriz como um possível alvo farmacológico para o tratamento da COVID-19 |
| author |
Cavalcante, Gisele Lopes |
| author_facet |
Cavalcante, Gisele Lopes |
| author_role |
author |
| dc.contributor.none.fl_str_mv |
Rodrigues, Fernando Bellissimo Santos, Jose Eduardo Tanus dos |
| dc.contributor.author.fl_str_mv |
Cavalcante, Gisele Lopes |
| dc.subject.por.fl_str_mv |
COVID-19 Covid-19 Doxiciclina Doxycycline Matrix metalloproteinases Metaloproteinases de matriz |
| topic |
COVID-19 Covid-19 Doxiciclina Doxycycline Matrix metalloproteinases Metaloproteinases de matriz |
| description |
Introdução: A COVID-19 é uma doença devastadora e a atividade desequilibrada das metaloproteinases da matriz (MMP) pode contribuir para sua fisiopatologia. Objetivo: Este estudo examinou se as concentrações elevadas de MMP-2 e MMP-9, e seus inibidores (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 e TIMP-4), persistem em pacientes 2 semanas após a recuperação da COVID-19 grave ou crítica, em comparação com indivíduos saudáveis. Também avaliou se a Doxiciclina (DOX) melhora o quadro clínico em animais infectados com SARS-CoV-2. Metodologia: Foram coletadas amostras de sangue de pacientes com COVID-19 grave, crítica e indivíduos saudáveis, 2 semanas após a recuperação. As concentrações de MMPs e TIMPs foram medidas utilizando ensaios Luminex®, e a atividade de MMP foi determinada por zimografia em gel. Em paralelo, usando um modelo animais, camundongos humanizados infectados com SARS-CoV-2 e tratados com DOX foram avaliados quanto à condição clínica, patologia pulmonar, níveis de citocinas, carga viral e lesões pulmonares. Resultados: Pacientes com COVID-19 grave ou crítica apresentaram aumento das concentrações de MMP-9 e MMP-2, com razões MMP-9/TIMP-1 e MMP-2/TIMP-2 elevadas, indicando maior atividade de MMP, confirmada por zimografia (p < 0,05). Concentrações mais altas de MMP-9 foram observadas em casos críticos versus graves (p < 0,05). MMP-9 e MMP-2 permaneceram elevadas após a recuperação, com níveis de MMP-9 associados à gravidade da doença. Camundongos tratados com DOXI por seis dias mostraram melhora clínica (p < 0,05), menor perda de peso (p < 0,05), redução da carga viral (p < 0,05), e, após dois dias de tratamento, redução de citocinas pró-inflamatórias. (IL-1B, IL-6, TNF-alfa). Além disso a DOXI nas concentrações de 50 e 100 µM reduziu a carga viral e atenuou a liberação da citocina MCP-1 em células A549 ACE2+ infectadas com SARS-CoV-2. Conclusão: Essas mudanças sugerem que MMP-2 e MMP-9 são alvos farmacológicos importantes na COVID-19, e o tratamento com DOXI pode ser benéfico para a evolução clínica da doença. |
| publishDate |
2024 |
| dc.date.none.fl_str_mv |
2024-12-02 |
| dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| format |
doctoralThesis |
| status_str |
publishedVersion |
| dc.identifier.uri.fl_str_mv |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-04042025-102236/ |
| url |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-04042025-102236/ |
| dc.language.iso.fl_str_mv |
por |
| language |
por |
| dc.relation.none.fl_str_mv |
|
| dc.rights.driver.fl_str_mv |
Liberar o conteúdo para acesso público. info:eu-repo/semantics/openAccess |
| rights_invalid_str_mv |
Liberar o conteúdo para acesso público. |
| eu_rights_str_mv |
openAccess |
| dc.format.none.fl_str_mv |
application/pdf |
| dc.coverage.none.fl_str_mv |
|
| dc.publisher.none.fl_str_mv |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| publisher.none.fl_str_mv |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP instname:Universidade de São Paulo (USP) instacron:USP |
| instname_str |
Universidade de São Paulo (USP) |
| instacron_str |
USP |
| institution |
USP |
| reponame_str |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| collection |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| repository.name.fl_str_mv |
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP) |
| repository.mail.fl_str_mv |
virginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.br |
| _version_ |
1865492267867832320 |