Falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso na sepse polimicrobiana: papel do receptor Toll-like 4

• Ano de defesa: 2005
• Autor(a) principal: Alves Filho, José Carlos Farias
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: LPS; Migração de neutrófilos; Neutrophil migration; Receptor Toll-like 4; Sepse; Sepsis; Toll-like receptor 4
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-07102025-154852/

Sepse é uma resposta inflamatória sistêmica que resulta da inabilidade do sistema de defesa em controlar o crescimento bacteriano local durante uma infecção. Recentes estudos do nosso laboratório demonstraram que uma falência na migração de neutrófilos para o foco infeccioso é observada na sepse grave induzida por diferentes estímulos. Nestes estudos houve uma correlação positiva entre a falência da migração de neutrófilos, aumento dos níveis séricos de citocinas, bacteremia e aumento da mortalidade dos animais. Este comprometimento da migração de neutrófilos parece ser causado pela liberação sistêmica de citocinas com resultante produção de óxido nítrico, devido à entrada e conseqüente reconhecimento dos microorganismos ou de seus produtos na circulação. Um dos maiores avanços no entendimento dos eventos iniciais no reconhecimento microbiano foi à identificação dos receptores Toll-like (TLRs), sendo o TLR4 caracterizado como o receptor para o reconhecimento do LPS. Utilizando animais deficiente para o TLR4 (C3H/HeJ), avaliamos o papel deste receptor no recrutamento de neutrófilos e na sobrevida dos animais após infecção Gram-negativa com Salmonella typhimurium. Além disso, avaliamos o papel do TLR4 também no desenvolvimento da falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso observada na sepse grave, bem como sua participação na sobrevivência dos animais após sepse polimicrobiana. Nossos resultados mostram que a deficiência na sinalização do TLR4 torna os animais C3H/HeJ mais susceptíveis a infecções causada por bactérias gram-negativas, uma vez que não é possível reconhecer as bactérias presentes no foco infeccioso e assim promover um eficiente recrutamento de neutrófilos para o sítio da infecção. Por outro lado, durante uma infecção polimicrobiana, o TLR4 não é necessário para a indução do recrutamento de leucócitos, uma vez que os animais C3H/HeJ conseguem desenvolver uma competente resposta inflamatória, produzindo citocinas e quimiocinas e promovendo o recrutamento de neutrófilos, o qual conseqüentemente controla o processo infeccioso. No entanto, o receptor Toll-like 4 contribui para o desencadeamento dos efeitos sistêmicos deletérios observados quando ocorre a disseminação das bactérias e de seus produtos para a circulação, levando ao desenvolvimento da falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso e conseqüentemente morte dos animais. Desta forma, nossos resultados demonstram o papel deletério da sinalização do TLR4 durante a sepse grave polimicrobiana, sugerindo que antagonistas desse receptor poderiam ser úteis no tratamento desta patologia.