Avaliação da idade epigenética e padrão de metilação do DNA em dependentes de crack

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Camilo, Caroline Perez
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Ambiente; Biological aging; Crack; Crack cocaine; Dependência química; DNA methylation; Drug dependence; Envelhecimento celular; Environmental; Epigenômica; Epigenomics; Latent class analysis.; Metilação do DNA; Modelagem de equações estruturais.
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5142/tde-31082021-091043/

INTRODUÇÃO: A metilação do DNA têm a capacidade de medir o trabalho cumulativo feito pelo sistema de manutenção epigenética e determinar o impacto dos fatores ambientais no envelhecimento biológico. Em transtornos como a dependência de crack, a metilação do DNA têm sido utilizada como um importante mecanismo para compreender tanto a participação do substrato genético quanto a sua interação com os fatores ambientais no desenvolvimento da dependência. OBJETIVOS: Explorar alterações na metilação do DNA em dependentes de crack e avaliar se fatores ambientais estão associados com essas alterações através do uso de modelagem de equações estruturais (SEM). MÉTODOS: A metilação do DNA foi avaliada em 118 dependentes de crack e 98 controles saudáveis com o ensaio Infinium MethylationEPIC BeadChip arrays (850K). Avaliamos dois modelos causais de mediação: 1) A relação entre a idade epigenética de dependentes de crack e controles mediada por fatores ambientais como fatores sociodemográficos, qualidade de vida, religiosidade e uso de álcool e outras drogas, e 2) A relação entre a idade epigenética de dependentes de crack, considerando a exposição dos indivíduos a eventos traumáticos e estressores, mediado por transtornos psiquiátricos. Adicionalmente, buscamos por sítios (DMSs) e regiões diferencialmente metilados (DMRs) entre dependentes de crack e indivíduos controle, e entre dependentes de crack expostos e não expostos a eventos traumáticos e estressores. RESULTADOS: Na avaliação entre casos e controles, observamos um aumento significativo na idade metilômica de dependentes de crack, assim como uma aceleração de idade maior para esse grupo ( ambas com p-valor: < 0,001 ). No entanto, os fatores ambientais não apresentaram mediação nessa relação. Foram identificados 597 (DMSs) (adjP < 0,00 1) e 15 DMRs ( FDR < 0,05; delta beta > = 5%) relacionados à dependência de crack, com genes diferencialmente metilados relacionados principalmente à vias de sinalização EGFR, vias de organização de cromatina, regulação de expressão gênica e regulação transcricional pela proteína TP53. Considerando a exposição de dependentes de crack a eventos traumáticos e estressores, não foi observada diferença significativa na idade metilômica e aceleração de idade e, consequentemente, não foi possível observar uma relação de mediação por transtornos psiquiátricos. Na análise de metilação diferencial, não foram observados DMSs e DMRs relacionados à exposição de dependentes de crack a eventos traumáticos e estressores. CONCLUSÕES: Observamos que a dependência de crack está relacionada à uma aceleração de idade positiva, que reflete que o uso da droga faz com que esses indivíduos apresentem um envelhecimento biológico acelerado comparados à indivíduos controle. Além disso, observamos diferenças significativas no padrão de metilação do DNA de dependentes de crack, sendo a maioria possivelmente relacionada à um silenciamento gênico. Nossos resultados contribuem para uma melhor compreensão da neurobiologia da dependência de crack e trazem a perspectiva da identificação de novos biomarcadores que podem auxiliar em soluções mais eficazes de prevenção, diagnóstico e tratamento da dependência.