Investigação molecular das neuropatias hereditárias sensitivo-motora desmielinizantes de início precoce por estudo de exoma

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Lorena, Ivan Augusto de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Charcot-Marie-Tooth desmielinizante; CMT de início precoce; Demyelinating Charcot-Marie-Tooth; Early-onset CMT; Epidemiologia molecular; Hereditary neuropathies; Molecular epidemiology; Neuropatias hereditárias; Sequenciamento total de exoma; Whole-exome sequencing
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17163/tde-14072025-115346/

Introdução: Neuropatias hereditárias é um termo abrangente utilizado para designar um grupo de condições não sindrômicas que acometem o sistema nervoso periférico (SNP) e possuem uma prevalência aproximada de 1:2500. As neuropatias hereditárias sensitivo-motora desmielinizantes (CMT), em especial, são o tipo mais frequente de neuropatia hereditária a acometer crianças. No Brasil, ainda há a carência de estudos que caracterize mais a fundo o perfil epidemiológico molecular das neuropatias hereditárias de início precoce. Justificativas: Este conhecimento é de extrema importância, não só para descrever genotipicamente esta faixa etária de pacientes, mas para prover um diagnóstico preciso, oferecer um bom serviço de aconselhamento genético, propiciar uma melhor terapêutica e, principalmente, fornecer ferramentas para que estudos da história natural da doença, que já existem, possam ser complementados e ajudem a pavimentar o caminho para um futuro tratamento a estas doenças que ainda hoje permanecem sem cura. Objetivos: Portanto, os objetivos do presente estudo são: a caracterização clínica e genotípica das neuropatias hereditárias sensitivo motora com idade de início inferior a 20 anos e a definição da epidemiologia molecular para esta faixa etária em uma amostra da população brasileira. Métodos: Foram estudados 105 pacientes entre 0 e 20 anos, em seguimento no ambulatório de doenças neuromusculares do HC da FMRP-USP, clinicamente diagnosticados com uma neuropatia hereditária sensitivo-motora desmielinizante. O controle foi feito através da análise de bancos de dados genômicos. Amostras de DNA foram isoladas do sangue dos pacientes após leitura e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. A análise molecular foi por estudo de Exoma. As amostras de DNA foram preparadas utilizando-se o kit Agilent SureSelect-Human-All-Exon V.6 probes e sequenciadas utilizando-se a plataforma NextSeq 500 (Illumina, San Diego, California, USA). A análise dos dados foi feita por ferramentas de bioinformática e a classificação das alterações seguiu o conjunto de diretrizes para interpretação de novas variantes da ACMG. Em complementação, Sempre que possível, foi feito o estudo de segregação na família. Resultados: O diagnóstico molecular foi possível em 88,6% dos casos (93/105), levando-se em consideração apenas as alterações classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Nove pacientes (8,6%) apresentaram variantes de significado incerto e três pacientes (2,8%) não apresentaram variante candidata possivelmente associada ao quadro clínico de HSMN1. As alterações detectadas por estudo de exoma estão localizadas em 9 genes distintos, sendo eles: PRX, LITAF, FIG4, FGD4, GDAP1, AIFM1, PMP2, BAG3 e NEFL. Conclusão: Esse estudo evidencia a grande variabilidade genotípica encontrada em coortes pediátricas de pacientes com a forma desmielinizante de CMT. Nossos resultados ampliam o espectro de mutações dessa forma de NH, identificando variantes provavelmente patogênicas e patogênicas ainda não descritas, contribuindo para o aprofundamento da compreensão das bases fisiopatológicas subjacentes a CMT.