Miopatia do doente crítico e atrofia muscular associada ao desuso: desvendando mecanismos moleculares e alvos terapêuticos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2025
Autor(a) principal: Ribeiro, Fernando Silva
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
homeostase do zinco
Intensive care medicine
miosina
MuRF1
músculo esquelético
myosin
skeletal muscle
Terapia intensiva
zinc homeostasis
Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-12032026-100321/
Resumo: A fraqueza adquirida em unidade de terapia intensiva (ICU-AW) é uma complicação frequente em pacientes críticos submetidos à ventilação mecânica e inatividade prolongada. Esta tese teve por objetivo investigar mecanismos celulares e moleculares envolvidos na miopatia do paciente crítico (CIM) e na atrofia muscular associada ao desuso, além de identificar alvos terapêuticos para preservar a massa e a função muscular. Cinco estudos inter-relacionados combinaram modelos experimentais e clínicos de UTI, modelos de desuso e intervenções farmacológicas. Nos Estudos I e II, análises estruturais, funcionais e proteômicas mostraram que modificações pós-traducionais (PTMs) da miosina, precedentes à sua degradação, comprometem a função e eficiência contrátil, e o surgimento de fibras incapazes de gerar força contrátil. O Estudo III revelou que a desregulação da homeostase do zinco e a ativação de metaloproteinases de matriz (especialmente MMP-9) são novos fatores associados à proteólise e regeneração muscular alterada, relacionando a homeostase alterada do zinco à degradação preferencial de miosina em animais e pacientes submetidos à ventilação mecânica e inatividade prolongada. A partir desses achados, os Estudos IV e V avaliaram o potencial terapêutico de inibidores de MuRF1 (MyoMed-205) no modelo de denervação unilateral do diafragma (UDD). O tratamento com MyoMed-205 (50 mg/kg pc, i.v.) preveniu atrofia e disfunção contrátil aguda das fibras musculares do diafragma induzidas pela denervação. Além disso, os perfis transcricional e de expressão proteica indicaram aumento da ativação de vias relacionadas à integridade do sarcômero, defesa antioxidante, resposta ao desdobramento de proteínas e crescimento muscular, concomitantemente à supressão de vias de adipogênese e fibrose intramuscular. Esses achados apontam que modificações da miosina, o eixo de sinalização zincoMMP9 e atividade/expressão de MuRF1 são fatores contribuintes para atrofia e fraqueza muscular associadas à CIM e desuso. Este estudo translacional, integrando modelos pré-clínicos e estudos clínicos, fornece novos insights mecanísticos e alvos moleculares que podem servir de base para o desenvolvimento de terapias visando a preservação da massa e função dos músculos esqueléticos em doentes críticos submetidos à ventilação mecânica e desuso.
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Nos Estudos I e II, análises estruturais, funcionais e proteômicas mostraram que modificações pós-traducionais (PTMs) da miosina, precedentes à sua degradação, comprometem a função e eficiência contrátil, e o surgimento de fibras incapazes de gerar força contrátil. O Estudo III revelou que a desregulação da homeostase do zinco e a ativação de metaloproteinases de matriz (especialmente MMP-9) são novos fatores associados à proteólise e regeneração muscular alterada, relacionando a homeostase alterada do zinco à degradação preferencial de miosina em animais e pacientes submetidos à ventilação mecânica e inatividade prolongada. A partir desses achados, os Estudos IV e V avaliaram o potencial terapêutico de inibidores de MuRF1 (MyoMed-205) no modelo de denervação unilateral do diafragma (UDD). O tratamento com MyoMed-205 (50 mg/kg pc, i.v.) preveniu atrofia e disfunção contrátil aguda das fibras musculares do diafragma induzidas pela denervação. Além disso, os perfis transcricional e de expressão proteica indicaram aumento da ativação de vias relacionadas à integridade do sarcômero, defesa antioxidante, resposta ao desdobramento de proteínas e crescimento muscular, concomitantemente à supressão de vias de adipogênese e fibrose intramuscular. Esses achados apontam que modificações da miosina, o eixo de sinalização zincoMMP9 e atividade/expressão de MuRF1 são fatores contribuintes para atrofia e fraqueza muscular associadas à CIM e desuso. Este estudo translacional, integrando modelos pré-clínicos e estudos clínicos, fornece novos insights mecanísticos e alvos moleculares que podem servir de base para o desenvolvimento de terapias visando a preservação da massa e função dos músculos esqueléticos em doentes críticos submetidos à ventilação mecânica e desuso.Intensive care unit-acquired weakness (ICU-AW) is a major complication in critically ill patients requiring prolonged mechanical ventilation and inactivity. This thesis aimed to investigate the cellular and molecular mechanisms underlying critical illness myopathy (CIM) and disuse-induced muscle wasting, in addition to identifying therapeutic targets to preserve skeletal muscle mass and function. Five interrelated investigations combined experimental and clinical ICU studies, disuse-associated muscle wasting models, and pharmacological interventions. Studies I and II demonstrated, through structural, functional, and proteomic analyses, that myosin post-translational modifications (PTMs), preceding myosin protein loss, are associated with impaired muscle contractile function, efficiency, and emergence of non-force-generating fibers. Study III revealed that disrupted zinc homeostasis and upregulation of matrix metalloproteinases (notably MMP-9) as novel drivers of skeletal muscle wasting and impaired regeneration, linking altered zinc metabolism to preferential myosin loss in both animals and patients subjected to prolonged mechanical ventilation and disuse. Building on these mechanistic insights, studies IV and V tested the therapeutic potential of small-molecules targeting MuRF1 (e.g., MyoMed-205) in the unilateral diaphragm denervation (UDD) model. MyoMed-205 (50 mg/kg bw, i.v.) prevented early diaphragm fiber contractile dysfunction and atrophy induced by UDD. Global transcriptomic and protein expression analyzes revealed that MyoMed-205 enhanced pathways promoting sarcomere integrity, antioxidant defense, unfolded protein response, and muscle growth, while suppressing adipogenesis and fibrosis-related extracellular matrix collagen deposition. Collectively, these findings support that myosin PTMs, zincMMP9 signaling, and MuRF1 expression/activity are critical mediators to skeletal muscle wasting and weakness in CIM and disuse. This translational study, bridging preclinical models and clinical studies, provides novel mechanistic insights and identifies molecular targets for therapeutic development. Such advances strengthen the rationale for strategies aimed at preserving respiratory and locomotor muscle mass and function in critically ill patients undergoing mechanical ventilation and inactivity.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPMoriscot, Anselmo SigariRibeiro, Fernando Silva2025-12-11info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-12032026-100321/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPReter o conteúdo por motivos de patente, publicação e/ou direitos autoriais.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2026-03-12T18:41:02Zoai:teses.usp.br:tde-12032026-100321Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212026-03-12T18:41:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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