Impacto dos inibidores de checkpoint imune no sistema endócrino: um estudo prospectivo

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Beldi, Vinicius Fernando Machado
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adrenal insufficiency; Autoimmunity; Autoimunidade; Hipofisite; Hypophysitis; Immune checkpoint inhibitors; Inibidores de checkpoint imunológico; Insuficiência adrenal; Thyroiditis; Tireoidite
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17165/tde-21012025-124503/

Introdução: Inibidores de checkpoint imune (ICIs), anti-CTLA-4 e anti-PD1/anti-PD-L1, revolucionaram o tratamento de vários tipos de cânceres metastáticos. Os ICIs têm como efeitos adversos reações autoimunes, incluindo endocrinopatias. Objetivos: Avaliação prospectiva dos eventos endócrinos adversos do tratamento com ICIs em pacientes com câncer renal de células claras (CCR). Pacientes e Métodos: pacientes (n=43) seguidos pela Oncologia do HC-FMRP-USP em uso de doses combinadas de nivolumabe (3 mg/kg) e ipilimumabe (1 mg/kg) EV a cada 3 semanas, por 12 semanas, seguidas de doses de manutenção de nivolumab (480 mg) a cada 4 semanas. No início do estudo e no dia anterior a cada novo ciclo, os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e dosagens de TSH, T4 livre, cortisol e ACTH, IGF1, Prolactina, LH, FSH, testosterona, cálcio, PTH, glicemia, hemoglobina glicada e peptídeo C. Ressonância Magnética (RM) de sela túrcica foi realizada inicialmente e a cada 4-6 meses ou após ocorrência sugestiva de hipofisite. Resultados: Os pacientes (81%M) apresentavam idade mediana de 56 (32-77anos) e foram seguidos por 21 (3-74) semanas e 5 (1-19) ciclos de imunoterapia. Seis pacientes (6/42, 14,3%) desenvolveram insuficiência adrenal central/hipofisite (IAC), com mediana no ciclo 4 (3-6). Desses, três apresentaram mal estar geral, anorexia, fadiga intensa e mialgia que melhoraram com glicocorticoides; em outros três, o diagnóstico foi laboratorial. Nenhum paciente com hipofisite apresentou sintomas compressivos do quiasma óptico, porém a RM detectou aumento de volume da hipófise/haste hipofisária em três dos seis pacientes. As concentrações basais de cortisol e ACTH foram menores nos pacientes que desenvolveram (12±1,2 mcg/dL e 18±8 pg/mL, respectivamente) comparadas aos que não desenvolveram hipofisite (21±9 mcg/dL e 62±62 pg/mL, respectivamente). Disfunção tireoidiana ocorreu em 12/36 (33,3%) dos pacientes que não apresentavam alterações na condição basal; 1/12 apresentou hipotireoidismo primário; 3/12 apresentaram hipertireoidismo subclínico; desses, dois evoluíram para hipotireoidismo primário e 1 recuperou a função tireoidiana; 8/12 desenvolveram tireotoxicose, sendo que três evoluíram para hipotireoidismo primário, 2 saíram do estudo (óbito não relacionado aos efeitos adversos dos ICIs) e 1 desenvolveu hipotireoidismo central, por posterior hipofisite. Dois pacientes com disfunção tireoidiana necessitaram de hospitalização por crise tireotóxica. Não houve diferença nas concentrações basais de TSH e T4L nos indivíduos que desenvolveram ou não doença tireoidiana. Três pacientes com disfunção tireoidiana apresentaram, também, hipofisite. A doença tireoidiana ocorreu mais precocemente que a hipofisite (mediana 2,4 vs 4,2 ciclos, p<0,005). Não houve alteração nas concentrações de prolactina. Deficiência gonadal foi difícil avaliar no contexto oncológico. Um paciente com hipofisite apresentou déficit de GH com diminuição progressiva de IGF-1. Alterações no metabolismo do cálcio foram frequentes e variaram de hipercalcemia a hipocalcemia com valores variáveis de PTH. Um caso de diabete melito autoimune foi diagnosticado. Conclusão: Nossos dados confirmam que a tireoidite é um evento mais precoce que hipofisite. A prevalência de disfunções endócrinas foi maior do que a da literatura, incluindo crise tireotóxica, o que pode ser justificado pelo tratamento com duas classes de ICIs e pelo caráter prospectivo do estudo. A alta prevalência de complicações 21 ressalta a importância da vigilância ativa em pacientes em tratamento com ICIs para diminuir comorbidades e evitar mortes não relacionadas à doença neoplásica.