Impacto da superexpressão do receptor de estrogênio alfa sobre a resistência hepática à insulina e o metabolismo energético do fígado

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Alves, Ester dos Santos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Estrogen receptor alpha; Hepatic energy metabolism; Insulin resistance; Metabolismo energético hepático; Receptor de estrogênio alfa; Resistência à insulina
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-17102023-093636/

A resistência à insulina é definida como uma resposta biológica prejudicada da ação da insulina em tecidos-alvos. Associada à obesidade, são o fator central da síndrome metabólica, que engloba outras complicações como diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares. Essas anormalidades aumentam o risco de desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Estudos experimentais e clínicos revelam que o estradiol contribui de forma positiva para o metabolismo energético e os mecanismos dessas ações benéficas são mediadas pelo receptor de estrogênio alfa (ERα). Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da superexpressão do ERα no fígado induzido por virus adeno associado (AAV) sobre o peso corporal, conteúdo hepático de triglicerídeos e tolerância à glicose em camundongos alimentados com dieta padrão (Chow) e dieta hiperlipídica (HFD). Camundongos machos C57BL/6J foram divididos em controle alimentados com Chow (Chow-Controle); controle alimentados com HFD (HFD-Controle); AAV alimentados com Chow (Chow-AAV); e AAV alimentados com HFD (HFD-AAV), durante 6 semanas. O vírus foi administrado por via intravenosa. Foi analisado a expressão gênica por meio de RT-qPCR e análise proteica por meio de Western Blotting, composição corporal por ressonância magnética, teste de tolerância à glicose, o conteúdo hepático de triglicerídeos e dosagem das enzimas hepáticas por análise bioquímica e o clamp hiperinsulinêmico-normoglicêmico. Demonstramos que a superexpressão do ERα em animais alimentados com dieta padrão reduz a gordura total, retroperitoneal e perigonadal e esses animais apresentam aumento no consumo de oxigênio em cultura de hepatócitos primários, aumento expressão gênica de FGF21 e redução da expressão gênica de ACC. Demonstramos em animais alimentados com dieta hiperlipídica que houve uma diminuição no conteúdo de triglicerídeos hepático, demonstrado por histologia hepática. Bem como, evidenciamos que a superexpressão do ERα em fígados de camundongos machos alimentados com HFD, é eficaz para melhorar a sensibilidade hepática à insulina. Nesta perspectiva, nossos resultados fornecem fortes evidências de que a sinalização hepática do ERα é responsável por alguns dos efeitos protetores metabólicos do estrogênio em camundongos. A superexpressão do receptor de estrogênio melhora a função mitocondrial, levando a um balanço energético negativo nos hepatócitos, que consequentemente reduz o acúmulo de lipídios, protegendo os animais da esteatose hepática e da resistência hepática à insulina.