Estudo funcional de eventos somáticos de retrocópias em modelos de linhagens tumorais

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: Oliveira, Maria Vitoria Lima
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Bioinformática
Bioinformatics
Cancer
Câncer
Elementos móveis
Genômica
Genomics
Mobile elements
Retrocópias
Retrocopies
Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-11022025-110519/
Resumo: Definido como um grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento celular anormal e descontrolado, o câncer é causado primariamente pelo acúmulo de mutações genéticas e/ou mudanças epigenéticas que conferem à célula, até então normal, uma vantagem seletiva, levando-a a um crescimento preferencial de seus clones. Diante da revolução da genômica e o desenvolvimento de novas técnicas de sequenciamento de DNA e análise genética, alavancados pelo término do sequenciamento do Projeto Genoma Humano em 2003, tornou-se possível o sequenciamento de genomas tumorais completos e a posterior caracterização de parte das mutações geralmente associadas a tumorigênese. Neste contexto, o projeto Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) disponibilizou o sequenciamentos do genoma completo e transcriptoma de centenas de linhagens celulares derivadas de tumores primários distintos, modelos que oferecem um material rico para o estudo de características genéticas complexas do câncer, incluindo aquelas nunca ou pouco caracterizadas como as variações estruturais envolvendo retrocópias. As retrocópias são duplicatas gênicas geradas por retrotransposição de moléculas de mRNA capturadas pela maquinaria de LINE1. Recentemente, o nosso grupo (e outros) mostraram que esse processo de retroduplicação pode ocorrer de maneira somática em cânceres, porém há poucas evidências sobre a extensão e funcionalidade de tais eventos para a origem e manutenção do câncer. Neste projeto, utilizamos dados de sequenciamento de 329 linhagens celulares de 22 tipos tumorais disponíveis no CCLE para investigar a ocorrência e o papel das inserções de novo de retrocópias (retroCNVs) na tumorigênese. Nossos resultados mostraram 379 retroCNVs, os quais foram caracterizados quanto à densidade por cromossomo, contexto genômico (intrônicos, exônicos ou intergênicos) de inserção, regulação do transcriptoma tumoral e associação com vias moleculares. Por fim, quatro eventos foram selecionados para validação experimental em laboratório. Em resumo, nossos resultados originais contribuem para se conhecer mais e melhor o papel das inserções somáticas de retrocópias na carcinogênese, algo ainda muito pouco explorado e conhecido.
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Neste contexto, o projeto Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) disponibilizou o sequenciamentos do genoma completo e transcriptoma de centenas de linhagens celulares derivadas de tumores primários distintos, modelos que oferecem um material rico para o estudo de características genéticas complexas do câncer, incluindo aquelas nunca ou pouco caracterizadas como as variações estruturais envolvendo retrocópias. As retrocópias são duplicatas gênicas geradas por retrotransposição de moléculas de mRNA capturadas pela maquinaria de LINE1. Recentemente, o nosso grupo (e outros) mostraram que esse processo de retroduplicação pode ocorrer de maneira somática em cânceres, porém há poucas evidências sobre a extensão e funcionalidade de tais eventos para a origem e manutenção do câncer. Neste projeto, utilizamos dados de sequenciamento de 329 linhagens celulares de 22 tipos tumorais disponíveis no CCLE para investigar a ocorrência e o papel das inserções de novo de retrocópias (retroCNVs) na tumorigênese. Nossos resultados mostraram 379 retroCNVs, os quais foram caracterizados quanto à densidade por cromossomo, contexto genômico (intrônicos, exônicos ou intergênicos) de inserção, regulação do transcriptoma tumoral e associação com vias moleculares. Por fim, quatro eventos foram selecionados para validação experimental em laboratório. Em resumo, nossos resultados originais contribuem para se conhecer mais e melhor o papel das inserções somáticas de retrocópias na carcinogênese, algo ainda muito pouco explorado e conhecido.Defined as a group of diseases characterized by abnormal and uncontrolled cell growth, cancer is primarily caused by the accumulation of genetic mutations and epigenetic changes that confer to the cell, until then still normal, a selective advantage, leading to preferential growth of its clones. With the genomics revolution and development of advanced DNA sequencing and genetic analysis techniques, propelled by the completion of the Human Genome Project in 2003, it became possible to sequence entire tumor genomes and subsequently characterize some mutations commonly associated with tumorigenesis. In this context, the CCLE project (Cancer Cell Line Encyclopedia) made available the complete genome and transcriptome sequencing of hundreds of cell lines derived from different primary tumors, models that offer rich material for studying the complex genetic characteristics of cancer, including those that are rarely or not well characterized, such as structural variations involving somatic retrocopies. Retrocopies are gene duplicates generated by the retrotransposition of mRNA molecules captured by the LINE1 machinery. Recently, our group (and others) showed that this retroduplication process can occur somatically in cancers, however, there is little evidence on the extent and functionality of such events in tumors′ origin and maintenance. In this project, we used sequencing data from 329 cell lines across 22 tumor types to investigate the occurrence and possible role of de novo retrocopy insertions (retroCNVs) in tumorigenesis. Our results identified 379 retroCNVs, which were characterized by chromosomal density, genomic insertion context (intronic, exonic, or intergenic), regulation of the tumor transcriptome, and association with molecular pathways. Finally, 4 events were selected for laboratory experimental validation. In summary, our original findings contribute to a better understanding of the role of somatic retrocopy insertions in carcinogenesis, a field still largely unexplored and unknown.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPGalante, Pedro Alexandre FavorettoOliveira, Maria Vitoria Lima2024-12-11info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-11022025-110519/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2025-02-25T16:40:02Zoai:teses.usp.br:tde-11022025-110519Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212025-02-25T16:40:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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