Investigação e caracterização termodinâmica das interações moleculares de inibidores da cruzaína

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Melo, Bruna Carolina de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Trypanosoma cruzi; assinatura termodinâmica; Chagas disease; cisteíno protease; cruzain; cruzaína; cysteine protease; dipeptidil-nitrilas; dipeptidyl nitriles; doença de chagas; ITC; thermodynamic signature
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-07072025-110032/

O estudo de interações enzima-ligante é importante para a compreensão do comportamento de sistemas bioquímicos, em especial interações envolvendo as cisteína-proteases do tipo cruzaína (Trypanosoma cruzi) e catepsina L (humanos) da família da papaína. Essas enzimas tem sido foco de estudo em Química Medicinal por suas características específicas e por estarem diretamente relacionadas com doenças, como a de Chagas e o câncer, sendo essenciais para o planejamento de novas entidades químicas de interesse biológico. A complementaridade molecular envolvida no processo de interação entre enzima e ligante pode ser investigada experimentalmente por meio da Calorimetria de Titulação Isotérmica (ITC). Essa técnica permite a análise detalhada de parâmetros termodinâmicos da energia de Gibbs, a entalpia de ligação/interação (associada a forças eletrostáticas, interações de Van der Waals e dessolvatação de grupos polares), e a entropia de ligação, que reflete uma combinação de efeitos relacionados à solvatação e às mudanças conformacionais entrópicas que ocorrem durante a formação do complexo enzima-ligante. A ITC detecta a mudança de calor resultante do momento em que um composto interage com a proteína alvo, permitindo a determinação precisa da constante de dissociação, assim como da variação de capacidade calorífica. Neste estudo, pares moleculares de dipeptidil-nitrilas inibidores-reversíveis com alta afinidade pela cruzaína e pela catepsina L previamente identificados pelo grupo NEQUIMED/IQSC/USP tiveram seus perfis termodinâmicos analisados para melhor compreensão da contribuição fragmental de uma única modificação estrutural em P1, P2 ou P3 na inibição enzimática. Das substituições avaliadas, uma apresentou todos os parâmetros termodinâmicos favoráveis para a energética do sistema e os melhores substituintes para as posições P1, P2 e P3 dos inibidores frente à cruzaína foram lactama, leucina e t-butilpirazol, respectivamente.