Desvio da resposta imunológica deflagrada por morte celular em melanoma experimental pelo imunoestimulador P-MAPA: uma potencial estratégia antitumoral dependente da ativação de receptores TOLL-LIKE?

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Martins Neto, Adalberto Alves
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Chemotherapy; Immunotherapy; Imunoterapia; Melanoma; Microambiente tumoral; Quimioterapia; Receptores Toll-Like/agonistas; Toll-like receptors/agonists; Tumor microenvironment
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-30012018-114417/

O melanoma é o mais agressivo tumor da pele, cuja resistência aos tratamentos quimioterápicos tem promovido a crescente utilização de imunoquimioterapia, como é o caso da utilização de agonistas dos receptores Toll-Like (TLRs). Nesse contexto, os compostos abreviados por P-MAPA e seu sintético estrutural MRB-CFI-1 com reconhecidas propriedades antitumorais e imunológicas, são fortes candidatos na terapia e prevenção desse tipo de câncer. Esse estudo visa determinar o potencial anticâncer do P-MAPA e de MRB-CFI-1 contra o melanoma murino em consequência ao padrão de resposta microambiental semelhante ao de morte imunogênica, em regimes de tratamento terapêutico ou vacinal, na vigência de quimioterapia com cisplatina e/ou em associação com antígenos de células tumorais totais. Após avaliação In vivo do crescimento de tumores B16F10 implantados em modelos murinos selvagem e nocaute para o gene Myd88, na vigência ou não do tratamento com cisplatina e/ou P-MAPA, nossos resultados mostraram que o P-MAPA apresentou atividade pró-tumoral e antagonizou a ação da cisplatina em inibir o crescimento dos tumores, de forma dependente de Myd88. Além disso, através de análises qualitativa e quantitativa pelo software ImageJ em fotomicrografias de secções tumorais coradas histologicamente, observamos que o P-MAPA promoveu mudanças microambientais nos tumores que podem impactar negativamente em seu desempenho. Como monoterapia em esquema de vacinação com lisado tumoral total em combinação com quimioterapia, o P-MAPA em dose baixa falhou em suprimir o crescimento de tumores B16F10, mas o seu sintético MRB-CFI-1 foi capaz de prevenir o crescimento desse tipo de melanoma num regime de vacinação profilática. Apesar do sucesso terapêutico desse imunomodulador em diversos modelos de câncer e de doenças infecciosas, o P-MAPA não foi eficaz em produz respostas microambientais contra o melanoma murino, dados esses que limitam a aplicabilidade clínica do composto. De outro modo, o composto fosfato inorgânico MRB-CFI-1 foi protetivo em retardar o aparecimento desse tipo de doença. Assim, o presente estudo foi importante por ampliar o entendimento funcional do P-MAPA numa abordagem imunoquimioterápica em modelos biológicos de tumores de melanoma, e representa uma importante mudança na utilização de constituintes individuais similares ao P-MAPA que sejam mais eficazes, de fácil obtenção, e de produção controlada e garantida