Síntese de Oxindóis e Di-hidroquinolinonas Via Carbamoilação/Ciclização com Persulfato de Potássio em Formamida

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Couto, Júlia Lacerda
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: carbamoyl radical; Heterociclos nitrogenados; Irradiação de micro-ondas; Microwave irradiation; nitrogen-heterocycles, carbamoylation/cyclization reactions; Persulfato de potássio; potassium; Radical carbamoíla; Reações de carbamoilação/ciclização
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-15052025-115037/

As moléculas heterocíclicas nitrogenadas estão amplamente distribuídas na natureza, e também presentes em diversos medicamentos. A busca por metodologias mais sustentáveis para síntese desses compostos tem se tornado cada vez mais frequente. Nesse contexto, o presente trabalho tem por objetivo abordar metodologias ambientalmente amigáveis para a síntese de novos heterocíclos nitrogenados. Neste estudo persulfato de potássio, um sal geralmente é utilizado para decomposição de matéria orgânica, foi utilizado como iniciador radicalar, o que possibilitou a geração de radicais carbamoíla para construir os núcleos alvo (oxindóis-3,3-dissubstituídos e dihidroquinolinonas-3,4-dissubstituídas). Na primeira abordagem, foi desenvolvido um processo em que foi utilizada irradiação de micro-ondas, para a obtenção de oxindóis- 3,3-dissubstituídos em um tempo reacional de 10 segundos, por meio da carbamoilação/ciclização dos substratos N-fenil-N-acrilamidas. As condições reacionais foram otimizadas utilizando como modelo reacional o substrato 2- (metil(fenil)carbamoil)acrilato de etila, variando a quantidade de iniciador radicalar (persulfato de potássio), o tempo reacional e a potência do reator de micro-ondas. A otimização das condições reacionais permitiu obter conversões de até 99% do substrato e um rendimento de 85% do produto 3-(2-amino-2-oxoetil)-1-metil-2- oxoindolinas-3-carboxilato. Os parâmetros otimizados obtidos para 0,3 mmol do substrato em 3 mL de formamida foram: 1,2 equivalentes de persulfato de potássio, 300 W de potência e tempo reacional de 10 segundos. Foi possível utilizar a condição otimizada para a carbamoilação para outros 10 substratos 2- (metil(fenil)carbamoil)acrilatos de etila com substituintes p-MeO, p-Me, m-Me, o-Me, p-Cl, m-Cl, o-Cl, p-F e p-Br, onde foram obtidos os produtos 3-(2-amino-2-oxoetil)-1- metil-2-oxoindolinas-3-carboxilatos com 73 a 89% de rendimento. A metodologia também foi estendida para N-metilformamida como fonte de radical carbamoíla, utilizando os substratos de forma que foram obtidos os produtos 1-metil-2- (metilamino)propil)-2-oxoindolina-3-carboxilatos de etila com rendimentos entre 35 e 88%. Uma aplicação dos produtos obtidos foi demonstrada através da síntese de espiro[oxindóis-succinimidas], também por meio de reação assistida por irradiação de micro-ondas, utilizando t-BuOK como base, em uma reação de 1 minuto. Em uma segunda abordagem, foram obtidas as di-hidroquinolinonas-3,4-dissubstituídas. Para a obtenção desse núcleo, tentou-se aplicar as mesmas condições desenvolvidas para os oxindóis, porém os rendimentos foram baixos quando se utilizou irradiação de micro-ondas. Para a obtenção das di-hidroquinolinonas, foi utilizado persulfato de potássio em reações de carbamoilação/ciclização com aquecimento convencional. Como substrato modelo para as reações de otimização, foi utilizada N-fenil-N-cinamamida, na qual investigou-se o tempo e temperatura reacionais. O tempo otimizado obtido para 0,3 mmol do substrato em 3 mL de formamida, com 1,2 equivalentes de persulfato de potássio, foi de 14 horas para uma temperatura de 70 °C, com uma conversão de 99% e rendimento de 79%. Foram testados substratos com substituinte p-MeO, obtendo-se rendimentos de 44% e 41%. Também testamos a reação utilizando N-metilformamida como fonte de radical carbamoíla, e um rendimento de 76% foi obtido.