Investigação de variantes alélicas no gene SATB1 em uma coorte de pacientes com hipopituitarismo congênito

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Belucci, Talita Rantin
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Gene expression regulation; Genetic testing; Hipopituitarismo; Hormônios hipofisários; Hypopituitarism; Pituitary hormones; Regulação da expressão gênica; SATB1; Sequenciamento de exoma completo; Testes genéticos; Whole exome sequencing
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-30012026-171158/

O hipopituitarismo congênito é uma condição endócrina rara e geneticamente heterogênea, com 84-90% dos casos sem diagnóstico molecular estabelecido. Este estudo investigou o papel do gene SATB1 (Special AT-rich sequence-binding protein 1) no hipopituitarismo congênito, motivado pela identificação de uma variante missense de novo (p.Leu463Phe, rs761051718) em um paciente com deficiência hormonal hipofisária múltipla. Foram analisados 250 pacientes com hipopituitarismo congênito sem diagnóstico molecular estabelecido, utilizando sequenciamento automático pelo método de Sanger (191 pacientes) e análise de dados de exoma (59 pacientes). A casuística foi caracterizada clinicamente quanto aos dados demográficos, deficiências hormonais, achados de neuroimagem e acompanhamento até a fase adulta. Foram identificadas 24 variantes alélicas no gene SATB1, sendo 18 classificadas como benignas, 3 como provavelmente benignas e 3 como variantes de significado incerto (VUS). Nenhuma variante correspondeu à alteração p.Leu463Phe, encontrada no paciente índice. As três VUS (c.515+197A>C, rs956334744; c.945A>G, rs771391639 e c.1098C>G, rs149307419) estavam presentes em 3 pacientes (1,2% da casuística) e compartilham os mesmos critérios de avaliação do ACMG (PM2+BP7). Análises in silico da variante p.Leu463Phe não indicaram alterações significativas na estrutura proteica, embora sugiram modificações nas interações do complexo SATB1-POU1F1. A análise do exoma do paciente índice revelou variantes adicionais correspondentes ao seu quadro clínico em genes como OTX2, POLR2A, LMBR1, AR e IL17RD. As evidências experimentais em modelos animais (camundongos e zebrafish) sobre a interação entre SATB1 e POU1F1 e o seu impacto na expressão do hormônio de crescimento, fornecem base biológica para futuros estudos funcionais que poderão esclarecer definitivamente o papel do SATB1 na patogênese do hipopituitarismo congênito. Os resultados deste estudo expandem o conhecimento sobre variantes no gene SATB1 em pacientes com hipopituitarismo congênito.