Análise genética prospectiva de uma coorte de pacientes classificados como tendo baixa estatura idiopática

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Andrade, Nathalia Liberatoscioli Menezes de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Body height/genetics; Crescimento/genética; Estatura/genética; Failure to thrive; Genética humana; Growth disorders; Growth/genetics; High-throughput nucleotide sequencing; Human genetics; Insuficiência de crescimento; Sequenciamento completo do exoma; Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala; Transtornos do crescimento; Whole exome sequencing
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-22062023-120147/

Introdução: A baixa estatura é uma condição que acomete aproximadamente 2,3% da população. Embora a baixa estatura possa ser manifestação clínica de uma doença subjacente, em torno de 70% das crianças baixas encontram-se saudáveis, com avaliação clínica e laboratorial sem achados relevantes que justifiquem o distúrbio de crescimento. Essas crianças são classificadas como tendo baixa estatura idiopática (BEI). Objetivo: Este estudo teve como objetivo determinar a frequência de causas monogênicas da baixa estatura em crianças inicialmente classificadas como tendo BEI. Métodos: Foram selecionadas de forma prospectiva 43 crianças com baixa estatura (escore Z de altura -2) sem causa definida após investigação clínica, laboratorial e radiográfica, como definido pelo consenso de baixa estatura idiopática para abordagem genética como parte da investigação inicial. Todos os 43 pacientes incluídos no estudo foram submetidos a um painel customizado que contém aproximadamente 100 genes relacionados a distúrbio de crescimento e análise por Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação (MLPA) para o gene SHOX e suas regiões regulatórias. Alguns pacientes mais informativos (com baixa estatura familiar, desproporção corpórea ou algum achado esquelético inespecífico) que continuaram sem diagnóstico genético após abordagem por painel de genes, foram submetidos a análise de sequenciamento exômico. Resultados: Através do painel de genes, foi possível estabelecer a causa genética da baixa estatura em 10 dos 43 pacientes investigados, o que nos forneceu uma taxa diagnóstica de 23,2%. Desses, três pacientes tiveram mais de uma alteração genética patogênica ou provavelmente patogênica que justifica a causa da sua baixa estatura. Oito pacientes que continuaram sem diagnóstico genético foram submetidos a análise de exoma e foi possível diagnosticar 3 deles (37,5%). Levando em consideração a casuística total (n=43), com a abordagem genética por sequenciamento paralelo em larga escala (painel ou exoma) foi possível estabelecer um diagnóstico genético em 13 de 43 pacientes (30,2%), sendo que a abordagem por exoma conferiu um acréscimo de 7% na taxa diagnóstica. Os achados genéticos são em maioria relacionados à genes que participam diretamente da regulação da cartilagem de crescimento: SHOX (três deleções em heterozigose), ACAN (uma variante de ponto e um rearranjo complexo), IHH (duas variantes), NPR2, FGFR3, COL2A1, LTPB3 e ERF (cada um com uma variante). Uma variante foi identificada no gene GHSR que é associado ao eixo GH-IGF1 e três variantes estão em genes relacionados à via RAS-MAPK (CBL, NF1 e no PTPN11). Não há diferenças clínicas entre os pacientes com ou sem diagnóstico genético que pudessem orientar uma abordagem através de gene candidato. Conclusão: Uma abordagem de sequenciamento paralelo em larga escala pode determinar a etiologia genética de baixa estatura em 13/43 crianças (30,2%) com BEI, retirando o termo idiopático de sua classificação clínica