Regulação da atividade eletrofisiológica nos circuitos do córtex pré-frontal: impactos da manipulação de interneurônios parvalbumina

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Zacharias, Leonardo Rakauskas
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: BDNF; Córtex pré-frontal; Electrophysiology; Eletrofisiologia; Interneurônios Parvalbumina; Local field potential; NMDA; Parvalbumin interneurons; Patch clamp; Potencial de campo local; Prefrontal cortex; TrkB
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17163/tde-18092025-162915/

Alterações nos circuitos do córtex pré-frontal estão relacionadas a diversos transtornos neuropsiquiátricos, mas a compreensão sobre como essas mudanças afetam a dinâmica cortical e contribuem para os sintomas observados ainda é limitada. Nesta tese investigamos como algumas das alterações reportadas na clínica poderiam afetar o funcionamento dos circuitos do córtex pré-frontal, avaliando o efeito de diferentes manipulações de interneurônios Parvalbumina no equilíbrio excitatório-inibitório e nos padrões de atividade eletrofisiológica do córtex pré-frontal de camundongos, abordando mecanismos em diferentes escalas eletrofisiológicas. No primeiro estudo (Artigo 1), exploramos o papel da sinalização BDNF-trkB em circuitos corticais já desenvolvidos, utilizando vetores virais para superexpressão receptores trkB truncados em interneurônios Parvalbumina de camundongos adultos. Observamos que essa manipulação gera alterações na potência, frequência e modulação de oscilações gama, promove comportamento agressivo e altera a modulação da atividade de neurônios piramidais, indicando que a sinalização BDNF-trkB é essencial para a manutenção da dinâmica funcional mesmo em circuitos já desenvolvidos. No segundo estudo avaliamos o papel dos receptores NMDA nesses interneurônios utilizando um modelo de knock-out de subunidades NR1, demonstrando que a atividade assíncrona de neurônios piramidais leva ao surgimento de oscilações gama broadband, além de alterações da dinâmica de estados cerebrais (Artigo 2). Por fim, investigamos os efeitos de intervenções precoces no desenvolvimento dos circuitos corticais, empregando administração sub-crônica de MK-801 durante o período crítico de desenvolvimento. Observamos alterações nas propriedades eletrofisiológicas intrínsecas de neurônios piramidais, com maior tendência a atividades de alta frequência, evidenciando que manipulações durante períodos do desenvolvimento podem impactar a dinâmica e organização da atividade cortical. Os resultados observados nesta Tese destacam o papel central dos interneurônios Parvalbumina na regulação do equilíbrio excitatório-inibitório no córtex pré-frontal, demonstrando como diferentes estratégias de manipulação podem levar a alterações similares em diferentes escalas da atividade eletrofisiológica, desde a comunicação sináptica até a organização de estados cerebrais. Esse trabalho contribui para a compreensão dos mecanismos envolvidos no funcionamento e manutenção da atividade eletrofisiológica em circuitos do córtex pré-frontal, possibilitando novas estratégias para compreender o seu papel na construção de sintomas observados em diferentes transtornos neuropsiquiátricos.