Investigação de mecanismos epigenéticos envolvidos no desenvolvimento e tratamento de doenças cardiovasculares

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Cotta Filho, Cezar Kayzuka
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cardiovascular diseases; Chromatin; Cromatina; DNA methylation; Doenças cardiovasculares; EndMT; Epigenética; Epigenetics; Hipertensão; Histone post-translational modifications; Histone variants; Hypertension; Metilação de DNA; Modificação pós-traducional de histonas; Variante de histonas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-02092025-143857/

As doenças cardiovasculares (DCV) são uma das principais causas de morte global, com um impacto significativo na saúde pública. A complexidade dessas doenças, associada a múltiplos fatores de risco, dificulta a identificação de tratamentos eficazes e personalizados. Nesse contexto, a epigenética tem emergido como um campo promissor, oferecendo insights sobre os mecanismos moleculares envolvidos na fisiopatologia das DCV e abrindo caminho para novas abordagens terapêuticas. O objetivo geral desta tese foi investigar o papel da epigenética nas DCV, com foco em três etapas principais: 1) investigação dos mecanismos epigenéticos relacionados à transição de fenótipo das células endoteliais (Endothelial to Mesenchymal Transition - EndMT); 2) avaliação do potencial da atorvastatina em modular a epigenética via metilação de genes específicos em ratos 2K1C; e 3) avaliação do efeito epigenético da atorvastatina na função vascular desses ratos. Os resultados demonstraram que a EndMT está associada a níveis elevados de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (RONS) nuclear, e que a inibição da Óxido Nítrico Sintase (NOS) atenua esse aumento, preservando a histona H3.1 e restaurando o fenótipo diferenciado das células. Além disso, a atorvastatina não alterou a metilação de DNA das ilhas CpG de Mmp-2 nem os níveis de DNA metiltransferases (DNMTs), mas o tratamento combinado com 5\'azacitidina (inibidor de DNMTs) atenuou o remodelamento cardíaco e reduziu os níveis de Mmp-2. Por fim, o tratamento com 5\'azacitidina e atorvastatina melhorou o relaxamento da aorta torácica, independentemente dos níveis de pressão arterial sistólica. Concluímos que a epigenética desempenha um papel crucial no desenvolvimento das DCV, oferecendo novas perspectivas para intervenções terapêuticas.