Investigação de variantes genéticas raras em indivíduos com arrinia/hemiarrinia e/ou hipoplasia maxilonasal

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Segarra, Vinicius Contrucci Dantas
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Anomalias craniofaciais; Arrhinia/hemiarrhinia; Arrinia/hemiarrinia; Bosma syndrome arrhinia/microphthalmia; Craniofacial anomalies; Hipoplasia maxilonasal; Maxillonasal hypoplasia; Sequenciamento; Sequencing; Síndrome de Bosma arrinia/microftalmia
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/61/61132/tde-04102024-141433/

A formação craniofacial é um processo complexo e dinâmico, com início a partir da formação e migração das células da crista neural. Durante o período embrionário e fetal diversos genes comandam esse desenvolvimento e, qualquer alteração nesse processo, seja por alteração gênica, influência ambiental ou interação entre ambos, pode resultar em anomalias craniofaciais. Dentre essas anomalias estão as alterações nasais. De maior raridade estão a arrinia (ausência nasal total) e a hemiarrinia (ausência nasal parcial), caracterizando diferentes quadros, como a Síndrome de Bosma (SBAM), caracterizada pela tríade compreendendo arrinia, microftalmia e hipogonadismo hipogonadotrófico, podendo ser causada por variação patogênica no gene SMCHD1. Entre as condições sobrepostas encontra-se a síndrome de Binder, a Holoprosencefalia-like, a síndrome da baixa estatura, atraso mental, agenesia de corpo caloso, hipoplasia heminasal, microftalmia e fissura atípica e alterações nasais e/ou maxilonasais a esclarecer. O objetivo deste trabalho foi estudar a etiologia de anomalias craniofaciais complexas com arrinia/hemiarrinia ou hipoplasia maxilonasal, correlacionando ao fenótipo, quando possível, variações no gene SMCHD1 ou outros genes, quando pertinente, além de prover meios para melhoria no aconselhamento genético dos indivíduos incluídos no estudo. Foram incluídos 22 indivíduos para análise genética por sequenciamento de Sanger na região de ATPase do gene SMCHD1 (exons 3, 5-13), quando possível, e caracterização fenotípica. Desses, 5 preencheram o critério para a SBAM, 2 para síndrome de Binder, 6 para holoprosencefalia-like, 2 com provável síndrome nova e 7 com alterações nasais e/ou maxilonasais a esclarecer. Foi possível identificar variante provavelmente patogênica e de significância incerta no domínio ATPase do gene SMCHD1 em 3 indivíduos com diagnóstico clínico de SBAM. Variantes nos genes GLI2 e FOXA2 foram identificadas em indivíduos com diagnóstico de alteração nasal e/ou maxilonasal à esclarecer e provável síndrome nova, respectivamente. Com os dados obtidos pelo estudo, foi possível concluir que o fenótipo da SBAM é variável, com indivíduos não apresentando a tríade de achados clínicos característicos, podendo, ainda, variações no gene SMCHD1 resultar em forma mais leve do fenótipo, caracterizada pela hemiarrinia associada a microftalmia e/ou hipogonadismo hipogonadotrófico. Além disso, o sequenciamento completo do exoma ou total do genoma mostra-se de extrema importância para um esclarecimento da etiologia genética da síndrome de Bosma sem variante patogênica ou provavelmente patogênica no domínio ATPase do gene SMCHD1, da síndrome de Binder, da holoprosencefalia-like, da síndrome nova (síndrome da baixa estatura, atraso mental, agenesia de corpo caloso, hipoplasia heminasal, microftalmia e fissura atípica) e dos casos com alteração nasal e/ou maxilonasal a esclarecer.