Importância do domínio extracelular do receptor tirosina quinase Tie1 na angiogênese

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Magalhães, Leila da Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Angiogênese; Angiogenesis; Phage display; Receptor tirosina quinase; Tie1; Tyrosine kinase receptor
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042017-081713/

Tie1 é um receptor tirosina quinase expresso em células endoteliais importante em angiogênese, formação de vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Este receptor pertence a uma família pequena composta por apenas dois membros (Tie1 e Tie2) para os quais angiopoietinas foram identificadas como ligantes de Tie2. No entanto, Tie1 continua a ser um receptor órfão, sem ligantes identificados até o momento. Sendo assim, é difícil compreender completamente as propriedades biológicas de Tie1 e seus mecanismos moleculares em angiogênese sem um ligante identificado. Entretanto, como sugerido através de estudos de deleção gênica, este receptor é uma molécula essencial na angiogênese, apresentando um papel importante no desenvolvimento da vascularização da retina e desenvolvimento de tumores. O nosso objetivo foi estudar a participação do domínio extracelular de Tie1 na neovascularização e, no processo, identificar possíveis ligantes para este receptor. Através da tecnologia de phage display, identificamos um peptídeo específico e seletivo para Tie1, sugerindo a existência de um sítio de ligação único neste receptor. Mostramos que este peptídeo é capaz de inibir a proliferação de células endoteliais induzida por Ang1, um ligante bem caracterizado de Tie2 que também modula a atividade de Tie1. Além disso, também mostramos que este peptídeo inibe a angiogênese in vivo num modelo animal bastante relevante para estudo de doenças humanas, o modelo da retinopatia induzida por oxigênio. Uma vez que este peptídeo liga-se a um sítio único e seletivo para Tie1, hipotetizamos que o mesmo poderia mimetizar possíveis ligantes naturais deste receptor. Para identificá-los, proteínas com mimetopo cruzado com este peptídeo foram identificadas em extrato proteico de diferentes linhagens celulares. Tais proteínas são possíveis candidatos a interação com Tie1. Em resumo, demonstramos que o domínio extracelular de Tie1 é importante para a angiogênese patológica e identificamos proteínas como possíveis ligantes deste receptor, o que poderá contribuir para um melhor entendimento da participação de Tie1 na formação de vasos. O peptídeo aqui identificado poderá ser ainda uma ferramenta útil para o desenvolvimento de novas terapias anti-angiogênicas com importantes aplicações à saúde humana.