Polimorfismos do gene SERPINA1: associação a pior prognóstico em pacientes com vasculites ANCA-associadas em uma coorte prospectiva multiétnica brasileira

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Giardini, Henrique Ayres Mayrink
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alfa1-Antitripsina; Alpha 1-Antitrypsin; Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis; Genética; Genetics; Mortalidade; Mortality; Polimorfismo; Polymorphism; Proteinase 3; Proteinase 3 de Neutrófilos; Vasculite Associada a ANCA
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5140/tde-16062023-165615/

Introdução: Polimorfismos do gene SERPINA1, que codifica a enzima alfa-1- antitripsina (A1AT), e do gene PRTN3, que codifica a enzima proteinase-3 (PR3), foram associados às vasculites ANCA-associadas (VAA) em estudos de Genomewide association (GWAS) de pacientes brancos. Entretanto, a relação entre estes polimorfismos e as VAA na população multiétnica brasileira ainda é desconhecida. Objetivos: Avaliar a associação entre single nucleotide polymorphisms (SNPs) dos genes SERPINA1 e PRTN3 com as VAA em uma coorte multiétnica de pacientes brasileiros, e avaliar também a associação entre esses SNPs e classificação da doença, positividade do ANCA, concentrações séricas de A1AT, manifestações clínicas, dano e mortalidade. Métodos: Trata-se um estudo de caso-controle e coorte prospectivo que incluiu 115 pacientes com VAA (2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides e 2007 European Medicines Agency Algorithm for Classification of Vasculitis) e 608 controles saudáveis, no período de junho de 2018 a julho de 2020. Os SNPs rs7151526 e rs28929474 do gene SERPINA1 e rs62132295 do gene PRTN3 foram identificados utilizando a técnica de real time PCR. A presença dos ANCA foi avaliada pelos métodos de imunofluorescência indireta e ELISA (anti-PR3 vs. anti-MPO). As concentrações séricas de A1AT foram avaliadas pelo método imunoturbidimétrico. Resultados: Avaliamos 115 pacientes (65,2% granulomatose com poliangiite, 17,4% granulomatose eosinofílica com poliangiite, 17,4% poliangiite microscópica) e 608 controles. O rs7151526 foi mais frequente em pacientes em homozigose (1,7% vs. 0,2%, p=0,045) e o rs28929474 foi mais frequente em pacientes tanto em heterozigose (6,1% vs. 1,3%, p<0,0001) quanto em homozigose (1,7% vs. 0%, p<0,0001) do que nos controles. Na subanálise de indivíduos pretos, os rs7151526 e rs28929454 foram mais frequentes em pacientes em heterozigose (9,6% vs. 3,8%, p=0,0035; 7,7% vs. 0,5%, p<0,0001, respectivamente) e homozigose (3,8% vs. 0,0%, p=0,0035; 3,8% vs. 0%, p<0,0001, respectivamente) do que nos controles. Os portadores desses SNPs tiveram uma sobrevida média menor [rs28929474: 54,9 (40,9-68,9) anos; rs7151526: 57,4 (42,7-72,1) anos] do que não portadores [68,0 (67,2-69,0) anos, p<0,0001]. A associação entre esses SNPs foi o principal preditor de mortalidade (HR=6,2, IC95%=1,4-27,1, p=0,015). Não foi possível verificar associação entre o rs62132295 e o diagnóstico de VAA em nossa coorte. Conclusões: Nosso estudo é o primeiro a demonstrar a associação entre SNPs do gene SERPINA1 e o diagnóstico de VAA em uma coorte multiétnica brasileira. A presença destes SNPs também se associou a uma menor sobrevida entre os pacientes com VAA nesta coorte