Heparina e tocilizumabe em pacientes com COVID-19 grave: estudo clínico randomizado (HEPMAB trial)

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Ribeiro, Lucas Trindade Cantu
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Anticoagulação; Anticoagulation; COVID-19; Forma grave; Heparin; Heparina; Severe form; Tocilizumab; Tocilizumabe
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-03062025-113735/

Introdução: a forma grave de SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) (COVID-19) é caracterizada por intensa resposta inflamatória e trombogênese. Os benefícios da associação do bloqueio do receptor da interleucina 6 (tocilizumabe) e de anticoagulação (AC) com heparina em dose terapêutica são incertos. O objetivo do estudo foi avaliar se a heparina e o tocilizumabe resultam em melhora clínica dos pacientes com COVID-19 grave. Métodos: trata-se de um ensaio clínico randomizado, multicêntrico e aberto, envolvendo pacientes brasileiros com infecção grave por COVID-19. Os pacientes elegíveis foram aleatoriamente designados em uma proporção de 1:1:1:1 para receber AC terapêutica ou AC profilática com heparina não-fracionada, associada ou não a dose única intravenosa de tocilizumabe. Os participantes do estudo foram alocados em um dos quatro braços distintos: 1) AC terapêutica; 2) AC profilática; 3) AC terapêutica com uma dose intravenosa única de tocilizumabe; e 4) AC profilática com uma dose intravenosa única de tocilizumabe. O desfecho primário foi a proporção de pacientes com melhora clínica em 30 dias após randomização, definido por alta hospitalar ou redução de pelo menos 2 pontos em relação ao basal na escala ordinal modificada de 7 pontos recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Resultados: foram randomizados 308 pacientes. Os pacientes do grupo AC terapêutica apresentaram maior proporção de pacientes com melhora clínica no dia 30. No grupo AC terapêutica, 64 de 75 pacientes (85%) receberam alta hospitalar ou apresentaram redução de pelo menos 2 pontos na escala ordinal, em comparação com 51 de 80 pacientes (64%) no grupo AC profilática [razão de chances, 3,31; intervalo de confiança de 95%, 1,51-7,26; P=0,003]. Além disso, 53 de 79 pacientes (67%) no grupo AC terapêutica mais tocilizumabe e 49 de 74 pacientes (66%) no grupo AC profilática mais tocilizumabe apresentaram melhora clínica, com razões de chances de 1.16 (IC 95%, 0,60-2,23; P=0,66) e 1.12 (IC 95%, 0,57-2,16; P=0,57), respectivamente, quando comparados ao grupo de AC profilática. Sangramento significativo foi mais comum nos pacientes do grupo AC terapêutica (6,7%) e no grupo AC terapêutica mais tocilizumabe (5%), em comparação aos grupos AC profilática (1,3%) e AC profilática mais tocilizumabe (0%) [P=0,029]. Eventos adversos ocorreram em 16% dos pacientes no grupo AC terapêutica, 18,8% no grupo AC profilática, 22,8% no grupo AC terapêutica mais tocilizumabe e 28,4% no grupo AC profilática mais tocilizumabe [P=0,277]. A mortalidade por todas as causas no dia 30 foi significativamente menor no grupo AC terapêutica (9%) em comparação ao grupo AC profilática (29%) [razão de chances, 0,26; IC 95%, 0,1-0,64; P=0,003], ao grupo AC terapêutica mais tocilizumabe (22%) [razão de chances, 0,68; IC 95%, 0,33-1,4; P=0,295] e ao grupo AC profilática mais tocilizumabe (26%) [razão de chances, 0,86; IC 95%, 0,42-1,74; P=0,669], com P=0,02 para a comparação entre os grupos. Conclusões: neste ensaio clínico randomizado envolvendo pacientes brasileiros com a forma grave de COVID-19, a anticoagulação com heparina terapêutica resultou em melhora clínica em 30 dias de seguimento. Apesar do aumento da ocorrência de sangramento associado à AC terapêutica, a mortalidade foi menor. O tocilizumabe não apresentou benefícios adicionais à heparina em pacientes com COVID-19