Investigação de formas hereditárias de perda auditiva e caracterização de novos genes

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Cavassana, Stella Diogo
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Estudo de segregação; Genetic variants; Hereditary hearing loss; Next generation sequencing; Perda auditiva hereditária; Populações sub-representadas; Segregation analysis; Sequenciamento de nova geração; Surdez sindrômica; Syndromic deafness; Underrepresented population; Variantes genéticas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5143/tde-21102025-130639/

A perda auditiva (PA) é o déficit sensorial mais comum em humanos, com etiologia genética em aproximadamente 50% dos casos. Apesar dos avanços significativos proporcionados pelo Sequenciamento de Nova Geração (NGS), as bases genéticas da PA ainda são pouco exploradas em populações sub-representadas, como africanos e latino-americanos. Este estudo representa a mais abrangente investigação de PA baseada em NGS em uma amostra brasileira de 99 pacientes com PA, visando revelar a etiologia genética em formas não-sindrômicas e sindrômicas. Todos os pacientes já haviam testado negativo para variantes genéticas patogênicas comuns relacionadas à surdez (DFNB1, mt-RNR1) e malformações da orelha interna. Um painel direcionado de 218 genes de PA detectou 308 variantes em 84 probandos. Após filtragem rigorosa e avaliação clínica, 70 variantes foram classificadas como causadoras ou possivelmente causadoras em 58 probandos, resultando em uma capacidade de resolução entre 44% e 58%. Notavelmente, 18 variantes são novas. Os genes mais frequentemente implicados incluíram MYO7A, MYO15A, MYH9 e KCNQ4. Causas genéticas foram identificadas em 11 dos 21 casos de PA sindrômica, sendo a síndrome de Usher a mais prevalente. Outros cinco casos, cuja avaliação primária foi não-sindrômica, tiveram variantes detectadas em genes associados a outras quatro síndromes, fornecendo informações etiológicas valiosas para acompanhamento e manejo adequado dos pacientes. Essas descobertas destacam o valor da investigação genética da PA para insights prognósticos, detecção sindrômica precoce, melhor orientação ao paciente e sua família, e aconselhamento genético preciso. Este estudo expande significativamente a compreensão da genética da PA em populações sub-representadas, descobrindo novas variantes e enfatizando a importância da pesquisa inclusiva para melhorar a interpretação e descoberta de variantes. Além disso, os resultados abrem novas linhas de pesquisa para a caracterização dos efeitos deletérios dessas variantes inéditas. Tais estudos, tanto in silico quanto in vitro, são essenciais para elucidar seus mecanismos moleculares da PA.