Compostos carbonílicos α,β-insaturados e hidrazonas sintéticas como antiparasitários

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Gatti, Fernando de Moura
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Antiparasitários; Antiparasitics; Chalconas; Chalcones; Cinamoil-hidrazonas; Cinnamoyl hydrazones; Citotoxicidade; Citotoxicity; Thiazolo[3,2-b][triazolo]-6(5H)-ones; Tiazolo[3,2-b][triazol]-6(5H)-onas
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9141/tde-20022020-114648/

Apesar da grande relevância médica e social, e por serem responsáveis por grande parte das mortes em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento as doenças negligenciadas (DN), ainda, não apresentam terapêutica eficaz. Dentre as diversas DN, doenças como a doença de Chagas, a Leishmaniose visceral e a malária, se destacam no cenário nacional, por terem alta incidência e prejuízos sociais. Os fármacos disponíveis para o tratamento destas parasitoses, apresentam alta toxicidade e, em alguns casos, resistência por parte dos parasitas. Assim sendo, faz-se necessário o planejamento e desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos mais seguros e eficazes. Dentre as diferentes estratégias de planejamento de fármacos, selecionamos o planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante - LBDD (Ligand-Based Drug Design) - como base para desenvolvimento deste trabalho. Nesta estratégia, utiliza-se o conhecimento de moléculas (ligantes) e de suas atividades biológicas conhecidas previamente determinadas experimentalmente, como protótipos para a busca de novas entidades químicas com atividade biológica semelhante ou melhorada. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo a síntese e avaliação biológica de moléculas bioativas para o tratamento de doenças parasitárias. Baseando-se no conhecimento prévio da atividade antiparasitária de compostos carbonílicos α,β-insaturados e hidrazonas, foram sintetizados séries de compostos destas classes químicas na busca de novos agentes quimioterápicos. Os compostos obtidos foram avaliados contra a forma epimastigota de Trypanosoma cruzi, promastigota de Leishmania donovani, amastigota de Leishmania infantum e, também, determinou-se o seu grau de citotoxicidade (CC50) frente a células de macrófago humanos diferenciado (THP-1). As 31 moléculas obtidas foram caracterizadas por técnicas de ponto de fusão, RMN 1H e RMN 13C e avaliada sua pureza por HPLC. Os compostos da classe da cinamoil-hidrazonas apresentaram-se como promissores antiparasitários, mostrando atividade frente a forma promastigota (Leishmania donovani), 4 dos 12 compostos foram ativos (IC50= 1,27 - 13,68 µM) e frente a forma amastigota (Leishmania infantum), 10 dos 12 compostos apresentaram atividade (9,09 - 63,5 µM). Mesmo apresentando citotoxicidade moderada (CC50 = 8,83 - 87,47 µM), os compostos obtiveram valores inferiores ao fármaco de referência (doxorubicina: CC50 = 0,26 µM). Diante do exposto, o planejamento de fármacos realizado por LBDD mostrou-se bem-sucedido, pois a classe de cinamoil-hidrazonas mostrou-se promissora como antiparasitários, visto sua atividade na escala de baixo micromolar e moderada citotoxicidade em células humanas. Esses resultados assinalam que a classe de compostos descrita está passível a continuar sendo investigada no intuito de aprimorar os protótipos obtidos na busca de novos agentes quimioterápicos antiparasitários e desvendar os mecanismos de ação leishmanicida.