Avaliação clínica e molecular do carcinoma medular da tireoide esporádico em jovens

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Neves, Luciana Audi de Castro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Carcinoma Medular; Carcinoma medullary; Exoma; Exome; Genética; Genetics; Multiple endocrine neoplasia type 2a; Neoplasia endócrina múltipla tipo 2a; Neoplasias da glândula tireoide; Thyroid neoplasms
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28112024-164453/

O carcinoma medular da tireoide (CMT) esporádico tipicamente se manifesta entre a quarta e a sexta décadas de vida. A análise genética de tumores de CMT esporádico identificou variantes somáticas nos genes RET, RAS e, ocasionalmente, em outros genes. No entanto, cerca de 15 a 30% dos pacientes com CMT esporádico não possuem um driver genético conhecido. Este estudo teve como objetivo analisar uma coorte enriquecida de pacientes com CMT agressivo e de início precoce, que não apresentavam variantes patogênicas germinativas do gene RET, identificadas pelo método Sanger, e ausência de história familiar de CMT. De uma coorte de 101 pacientes com CMT esporádico, selecionamos 19 pacientes com doença agressiva (doença localmente avançada e/ou metástase à distância) e de início precoce (diagnóstico antes dos 30 anos de idade). A análise desses pacientes incluiu dados clínicos, laboratoriais e radiológicos, além do sequenciamento de exoma do DNA germinativo e tumoral (somático). O sequenciamento do exoma germinativo de 19 pacientes confirmou a ausência de variantes no gene RET e identificou um paciente com variante patogênica no NF1 (c.1527+1G>T). O sequenciamento do exoma tumoral foi bem-sucedido em 15 dos 19 pacientes, identificando variantes patogênicas no gene RET em 80% dos casos, com p.Met918Thr sendo a mais frequente (75%) e associada à maior agressividade da doença. Outras variantes patogênicas encontradas no gene RET incluíram p.Cys630Arg, p.Arg873Trp e p.Glu632_Ser645dup. Dos três pacientes cuja análise não identificou variantes somáticas no gene RET, foram encontradas variantes patogênicas em dois pacientes, nos genes HRAS (p.Ala11_Gly12dup) e NF1 (p.Thr1065Asnfs*24). Em apenas um paciente, não foram identificadas variantes patogênicas tanto germinativas quanto somáticas. A variante somática patogênica em NF1 foi observada no paciente cuja análise germinativa também revelou uma variante patogênica em NF1. A análise adicional do exoma somático quanto a possíveis modificações no número de cópias de DNA (SCNA) revelou alterações em pelo menos um cromossomo em 53,3% dos tumores. As deleções nos cromossomos 9 e 22 foram os achados mais recorrentes, observados em 37,5% dos tumores. Esse achado foi mais frequente em tumores RET-positivos; entretanto, a adição dessas alterações do número de cópias do DNA à presença de uma variante patogênica somática em RET, não foi associada a um pior prognóstico. Este estudo demonstrou que, em pacientes com CMT esporádico de apresentação precoce e agressiva, o gene RET é principal driver somático. Além disso, confirmou o gene NF1 como um novo driver de CMT e uma alta frequência de alterações cromossômicas em tumores RET-positivos