Desenvolvimento de uma nova imunoterapia para tumores sólidos utilizando linfócitos T modificados geneticamente para expressar um TCR projetado anti-NY-ESO-1

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Rossetti, Rafaela
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Immunotherapy; Imunoterapia; NY-ESO-1; Receptor de célula T; Solid tumor; T cell receptor; Tumor sólido

A transferência adotiva de células T expressando receptores quiméricos de antígeno (CAR) têm revolucionado o cenário de terapias para neoplasias hematológicas de células B. No entanto, a aplicação deste tipo de imunoterapia baseado em células T geneticamente modificadas para tumores sólidos, que representam a maior parte das neoplasias, ainda é limitada e desafiadora. Neste contexto, linfócitos T expressando receptores de células T (TCR) artificias, denominados células T-TCR, podem representar uma abordagem promissora. Dentre as vantagens no uso das células T-TCR está sua capacidade de reconhecer também antígenos expressos intracelularmente nas células tumorais, enriquecendo consideravelmente as opções de alvos terapêuticos, uma vez que a maior parte dos antígenos associados a tumores são proteínas intracelulares. O NY-ESO-1 é um antígeno intracelular com expressão limitada em células saudáveis e amplamente expresso em células de diferentes tipos de tumores, como melanoma, sarcoma sinovial e liposarcoma, por exemplo, sendo considerado um alvo interessante para este tipo de terapia celular. Assim, o objetivo desta pesquisa foi a geração de células T expressando TCR artificial direcionado ao complexo peptídeo:HLA formado por NY-ESO-1:HLA-A*02. Além disso, avaliamos duas estratégias visando o aprimoramento da atividade antitumoral e performance das células T-TCR, sendo elas o silenciamento do TCR endógeno por meio de shRNA e a suplementação com diferentes tipos de interleucinas (IL-2 ou IL-7 + IL-15 ou IL-15 + IL-21). Então, as células T-TCR específicas para NY-ESO-1 geradas foram capazes de lisar de modo eficiente e específico ao alvo as células tumorais NY-ESO-1+/ HLA-A*02+ e também de controlar o crescimento de tumores em um modelo de melanoma com células positivas para o antígeno alvo e para o HLA-A*02. O silenciamento do TCR endógeno não promoveu aumento na atividade antitumoral destas células. Adicionalmente, os resultados sugerem que a geração e expansão dessas células em meio suplementado com IL-7 e IL-15 podem melhorar a capacidade citotóxica das células T-TCR NY-ESO-1 específicas em comparação com o cultivo em IL-2, citocina exógena comumente utilizada para esta finalidade. Esses resultados enriquecem nossa experiência com células T geneticamente modificadas para transferência adotiva e nos estimulam a continuar estudando essas células para sua futura implementação na clínica.