Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2014
Autor(a) principal: Orozco, Erika Vanessa Meñaca
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Chagas disease
Cruzain
Cruzaína
Dipeptide synthesis
Dipeptidil-nitrilas
Dipeptidyl nitriles
Doença de Chagas
enzymatic inhibitors
inibidores enzimáticos
síntese de dipeptídeos
Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-06052015-141806/
Resumo: A cruzaína é a principal cisteíno protease encontrada no parasito Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da Doença de Chagas. A enzima é essencial para o desenvolvimento e sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro e possui uma excelente validação pré-clínica como alvo susceptível à ação de fármacos. Várias classes de inibidores peptídicos reversíveis e irreversíveis, baseados no estado de transição, inibem efetivamente a cruzaína. No entanto, a maioria destes inibidores ainda não apresenta perfis farmacodinâmicos/farmacocinéticos adequados e/ou estão relacionados com potenciais efeitos fora do alvo (do inglês, off-target). Com o objetivo de encontrar inibidores mais eficientes e seletivos, foi aplicado uma abordagem de planejamento de ligantes baseada em hipótese, combinando quiminformática, síntese orgânica, ensaios bioquímicos e determinação do modo de interação para validar os compostos planejados como inibidores de cruzaína. Neste trabalho, é mostrado um conjunto de dipeptidil-nitrilas que foram sintetizadas e avaliadas com base nestes métodos para investigar as interações nos subsítios S1, S2 e S3 de cruzaína. Nossos resultados demonstram o sucesso da abordagem aplicada que resultou na identificação de vários inibidores da cruzaína em concentrações que chegam a sub-micromolar. Alguns dos compostos dessa classe de dipeptidil-nitrilas também são agentes tripanossomicidas por apresentar concentrações efetivas com formas infectivas do T. cruzi em baixo micromolar.
id USP_fba05b76478ce409226beff925d49f98
oai_identifier_str oai:teses.usp.br:tde-06052015-141806
network_acronym_str USP
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
repository_id_str
spelling Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaínaSynthesis and Structure-Activity Relationships of Dipeptidyl nitrile inhibitors of cruzainChagas diseaseCruzainCruzaínaDipeptide synthesisDipeptidil-nitrilasDipeptidyl nitrilesDoença de Chagasenzymatic inhibitorsinibidores enzimáticossíntese de dipeptídeosA cruzaína é a principal cisteíno protease encontrada no parasito Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da Doença de Chagas. A enzima é essencial para o desenvolvimento e sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro e possui uma excelente validação pré-clínica como alvo susceptível à ação de fármacos. Várias classes de inibidores peptídicos reversíveis e irreversíveis, baseados no estado de transição, inibem efetivamente a cruzaína. No entanto, a maioria destes inibidores ainda não apresenta perfis farmacodinâmicos/farmacocinéticos adequados e/ou estão relacionados com potenciais efeitos fora do alvo (do inglês, off-target). Com o objetivo de encontrar inibidores mais eficientes e seletivos, foi aplicado uma abordagem de planejamento de ligantes baseada em hipótese, combinando quiminformática, síntese orgânica, ensaios bioquímicos e determinação do modo de interação para validar os compostos planejados como inibidores de cruzaína. Neste trabalho, é mostrado um conjunto de dipeptidil-nitrilas que foram sintetizadas e avaliadas com base nestes métodos para investigar as interações nos subsítios S1, S2 e S3 de cruzaína. Nossos resultados demonstram o sucesso da abordagem aplicada que resultou na identificação de vários inibidores da cruzaína em concentrações que chegam a sub-micromolar. Alguns dos compostos dessa classe de dipeptidil-nitrilas também são agentes tripanossomicidas por apresentar concentrações efetivas com formas infectivas do T. cruzi em baixo micromolar.Cruzain is the major cysteine protease found in the parasite Trypanosoma cruzi, the etiologic agent of Chagas disease. The enzyme is essential for the development and survival of the parasite within host cells, having excellent pre-clinical validation evidence as a druggable target. Several classes of peptide inhibitors including transition state-based reversible and irreversible ones effectively inhibit cruzain. However, most of these inhibitors still have poor PK/PD profiles and are related with potential off target effects. In order to find more efficient and selective inhibitors, we have applied the hypothesis driven ligand design approach, combining cheminformatics, organic synthesis, biochemical assays and mode of binding determination to validate the designed compounds as cruzain inhibitors. Here, we show a set of dipeptidyl nitriles that were synthetized and evaluated based on these methods to probe interactions at S1, S2 and S3 pockets of cruzain binding site. Our results unveil the success of the applied approach that yielded in the identification of several cruzain inhibitors at sub-micromolar concentrations. Some of the compounds of this class of dipeptidyl nitriles are also trypanocidal agents with effective concentrations in the low micromolar range against infective forms of T. cruzi.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPMontanari, Carlos AlbertoOrozco, Erika Vanessa Meñaca2014-11-27info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-06052015-141806/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2016-07-28T16:11:57Zoai:teses.usp.br:tde-06052015-141806Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212016-07-28T16:11:57Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
dc.title.none.fl_str_mv Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
Synthesis and Structure-Activity Relationships of Dipeptidyl nitrile inhibitors of cruzain
title Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
spellingShingle Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
Orozco, Erika Vanessa Meñaca
Chagas disease
Cruzain
Cruzaína
Dipeptide synthesis
Dipeptidil-nitrilas
Dipeptidyl nitriles
Doença de Chagas
enzymatic inhibitors
inibidores enzimáticos
síntese de dipeptídeos
title_short Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
title_full Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
title_fullStr Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
title_full_unstemmed Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
title_sort Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína
author Orozco, Erika Vanessa Meñaca
author_facet Orozco, Erika Vanessa Meñaca
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Montanari, Carlos Alberto
dc.contributor.author.fl_str_mv Orozco, Erika Vanessa Meñaca
dc.subject.por.fl_str_mv Chagas disease
Cruzain
Cruzaína
Dipeptide synthesis
Dipeptidil-nitrilas
Dipeptidyl nitriles
Doença de Chagas
enzymatic inhibitors
inibidores enzimáticos
síntese de dipeptídeos
topic Chagas disease
Cruzain
Cruzaína
Dipeptide synthesis
Dipeptidil-nitrilas
Dipeptidyl nitriles
Doença de Chagas
enzymatic inhibitors
inibidores enzimáticos
síntese de dipeptídeos
description A cruzaína é a principal cisteíno protease encontrada no parasito Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da Doença de Chagas. A enzima é essencial para o desenvolvimento e sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro e possui uma excelente validação pré-clínica como alvo susceptível à ação de fármacos. Várias classes de inibidores peptídicos reversíveis e irreversíveis, baseados no estado de transição, inibem efetivamente a cruzaína. No entanto, a maioria destes inibidores ainda não apresenta perfis farmacodinâmicos/farmacocinéticos adequados e/ou estão relacionados com potenciais efeitos fora do alvo (do inglês, off-target). Com o objetivo de encontrar inibidores mais eficientes e seletivos, foi aplicado uma abordagem de planejamento de ligantes baseada em hipótese, combinando quiminformática, síntese orgânica, ensaios bioquímicos e determinação do modo de interação para validar os compostos planejados como inibidores de cruzaína. Neste trabalho, é mostrado um conjunto de dipeptidil-nitrilas que foram sintetizadas e avaliadas com base nestes métodos para investigar as interações nos subsítios S1, S2 e S3 de cruzaína. Nossos resultados demonstram o sucesso da abordagem aplicada que resultou na identificação de vários inibidores da cruzaína em concentrações que chegam a sub-micromolar. Alguns dos compostos dessa classe de dipeptidil-nitrilas também são agentes tripanossomicidas por apresentar concentrações efetivas com formas infectivas do T. cruzi em baixo micromolar.
publishDate 2014
dc.date.none.fl_str_mv 2014-11-27
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-06052015-141806/
url http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-06052015-141806/
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv
dc.rights.driver.fl_str_mv Liberar o conteúdo para acesso público.
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv Liberar o conteúdo para acesso público.
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.coverage.none.fl_str_mv
dc.publisher.none.fl_str_mv Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
publisher.none.fl_str_mv Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
dc.source.none.fl_str_mv
reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
instname:Universidade de São Paulo (USP)
instacron:USP
instname_str Universidade de São Paulo (USP)
instacron_str USP
institution USP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)
repository.mail.fl_str_mv virginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.br
_version_ 1815257897901228032

Registros relacionados