Simulação computacional do sistema proteína-ligante : estudo da chiquimato quinase de Mycobacterium tuberculosis

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Coracini, Juliane Dors
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Faculdade de Medicina; BR; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde
• Palavras-chave em Português: MEDICINA; TUBERCULOSE; INFECÇÃO; ENZIMAS; MEDICAMENTOS - DESENVOLVIMENTO; CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/1719

A Tuberculose continua sendo a causa mais comum de morte em decorrência de um agente infeccioso. Entre os alvos identificados no genoma do Mycobaterium tuberculosis, enzimas da via do chiquimato merecem atenção especial. A chiquimato quinase é a quinta enzima da via do chiquimato, e tem sido identificada em fungos, organismos do filo apicomplexa, plantas e procariontes. Esta via metabólica é composta por sete passos, que catalisam sequencialmente a conversão de eritrose-4-fosfato e fosfoenolpiruvato em corismato; e é responsável pela biossíntese de aminoácidos aromáticos. Chiquimato quinase parece ser essencial para a sobrevivência do Mycobacterium tuberculosis, uma vez que é ausente no homem, esta enzima é considerada como um alvo para o desenvolvimento de quimioterápicos e medicamentos contra a tuberculose. O objetivo é identificar possíveis inibidores, focando as simulações de docking molecular no sítio de ligação do ATP da enzima. O programa usado nas simulações foi o Molegro Virtual Docker e a interação proteína-ligante foi testada em 12 estruturas cristalográficas e logo após, escolhido um protocolo de docking a partir de valores de RMSD abaixo de 2Å. O método foi validado usando o melhor protocolo de re-docking no Virtual Screening através do Fator de Enriquecimento que obteve resultado de 24,57%, que é considerado adequado para as simulações de docking molecular focados em quinases. O presente protocolo de docking foi aplicado em um banco de dados com mais de 80.000 moléculas. A análise dos resultados identificaram 5 potenciais inibidores da chiquimato quinase. Na análise das interações intermoleculares entre a enzima e os ligantes foram identificadas características estruturais responsáveis pela afinidade da ligação pelo ligante. Este é o primeiro estudo de docking molecular focado no bolsão de ligação do ATP da chiquimato quinase.