Atividade terapêutica e mecanismos de ação do mediador lipídico pró-resolução lipoxina A4 e do polifenol curcumina na dor e inflamação em modelo animal de artrite por componente de prótese

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Santos, Telma Saraiva dos
• Orientador(a): Verri Júnior, Waldiceu Aparecido
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Mediador lipídico; Artrite; Artroplastia; Polifenol; Dor; Inflamação; Curcumina; Artrite reumatóide; Patologia experimental - Experiência com animais
• Área do conhecimento CNPq: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Link de acesso: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/18470

Lipoxina A4 (LXA4) é um mediador lipídico pró-resolução (MLPR) e a curcumina é um polifenol com importante efeito anti-inflamatório e a com funções anti-inflamatórias e resolutivas na inflamação. Nós avaliamos os efeitos de ambos os tratamentos na artrite induzida por dióxido de titânio (TiO2). Camundongos foram estimulados com TiO2 (3mg) na articulação do joelho e vinte e quatro horas após, os animais foram tratados diariamente com curcumina (100µl de 10 ou 100 mg/kg, via oral) ou com veículo (20% tween 80 em salina), e com administração de LXA4 (0,1, 1 ou 10 ng/animal) ou veículo (etanol 3,2% em salina) a cada dois dias, por 30 dias. A hiperalgesia mecânica e térmica, inflamação e dosagens foram realizadas para avaliar os efeitos dos tratamentos. O tratamento com LXA4 também reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica, dano histopatológico, edema e recrutamento de leucócitos sem induzir toxicidade. LXA4 reduziu a migração de leucócitos e modulou a produção de TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-10. Esses efeitos foram explicados pela ativação reduzida do fator nuclear kappa B (NF-?B) nos leucócitos do líquido sinovial. A LXA4 melhorou os parâmetros antioxidantes (níveis reduzidos de glutationa [GSH] e 2,2-azino-bis 3-etilbenzotiazolina-6 sulfonato [ABTS], expressão do fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 [Nrf2]) reduzindo a detecção de espécies reativas de oxigênio [ROS] induzida por TiO2. Demonstramos o aumento da marcação do receptor ALX/FPR2 em neurônios TRPV1 positivos induzidos por TiO2. O tratamento com LXA4 modulou negativamente a ativação neuronal e a resposta à capsaicina (agonista TRPV1) e AITC (agonista TRPA1) de neurônios do GRD, além de reduzir expressão de TRPV1 e TRPA1 induzida por TiO2, bem como TRPV1 colocalizado com p-NF?B, indicando ativação neuronal. A curcumina reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica, edema e alterações histopatológicas (pela coloração de hematoxilina-eosina [HE]) na articulação do joelho induzida por TiO2. A curcumina também reduziu o recrutamento de leucócitos (atividade de MPO e NAG, contagem total e diferencial), nível de IL-1ß e estresse oxidativo (peroxidação lipídica [TBARS], ânion superóxido [redução de nitroazul tetrazólio], bem como detecção de ROS e NO) induzido por TiO2 na articulação do joelho e líquido sinovial. A curcumina inibiu a ativação neuronal induzida por TiO2 e responsividade à capsaicina e AITC em neurônios DRG, diminuindo a marcação de TRPV1 em neurônios GRD, bem como TRPV1 colocalizado com p-NF?B. Concluindo, a curcumina e o LXA4 podem ter como alvo leucócitos recrutados e neurônios nociceptivos aferentes primários para exercer atividades analgésicas e anti-inflamatórias em um modelo de inflamação semelhante ao observado em pacientes com inflamação induzida por prótese.