Síntese, estudos in silico e avaliação da atividade tripanocida de sistemas pirazólicos e triazólicos

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: FERREIRA, Byanca Silva
• Orientador(a): SANTOS, Maurício Silva dos
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Itajubá
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação: Doutorado - Multicêntrico em Química de Minas Gerais
• Departamento: IRN - Instituto de Recursos Naturais
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Heterociclos; Pirazol; Benzoimidazol; Triazol; Midazolina; Doença de Chagas
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA::QUÍMICA
• Link de acesso: https://repositorio.unifei.edu.br/jspui/handle/123456789/4154

Os compostos heterocíclicos são uma importante classe de compostos que apresentam diversas aplicações, inclusive na química medicinal. Presente em cerca de 85% substâncias biologicamente ativas, os heterociclos, principalmente os nitrogenados, fazem parte da estrutura de diversos fármacos e apresentam uma ampla gama de atividades, incluindo atividade tripanocida. Causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, a Doença de Chagas (DC) é uma Doença Tropical Negligenciada que atinge de 6 a 7 milhões de pessoas em todo mundo, com 10 mil óbitos/ano. Para o tratamento da DC existem apenas dois fármacos, o benznidazol e o nifurtimox, ambos ativos na fase aguda, mas que induzem diversos efeitos colaterais. Apesar dos esforços de diversos pesquisadores, ainda existe uma necessidade de desenvolvimento de novas substâncias com atividade tripanocida. Baseado nos resultados promissores que nosso grupo de pesquisa vem obtendo nesse campo, neste trabalho foram sintetizadas e caracterizadas vinte e cinco produtos finais, sendo: dez 2-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazóis 1(a-g,i-k), dez 1-aril-4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-4-il)-1H-1,2,3-triazóis 2(b-h,j-l) e cinco 5-amino-1-aril-4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-4-il)-1H-1,2,3-triazóis 3(c-g) para avaliação da atividade tripanocida destes compostos. Os estudos das propriedades físico-químicas in silico indicam que os produtos propostos seguem a “regra dos 5” de Lipinski, sugerindo boa absorção e boa permeabilidade celular, além de apresentarem valores de tPSA que sugerem boa biodisponibilidade oral. Também foram obtidos cinquenta e cinco intermediários-chave 5(a-k), 6(a-k), 8(a-l), 9(b-h,j-l), 10(b-h,j-l) e 11g que foram caracterizados por FT-IR, HRMS ou GC-MS e RMN e apresentam alto grau de pureza. Quanto aos testes de atividade biológica, os derivados 1(a-g,i-k) não apresentaram citotoxicidade (CC50 > 100 μM), exceto 1b (CC50= 40,3 ± 12,4 μM). Contra forma tripomastigota de T. cruzi, 1(a-c,e,f,h-j) apresentaram atividades similares ou melhores que o benznidazol, utilizado como fármaco de referência. Já contra a forma amastigota, os destaques foram 1f (IC50= 6,6 ± 1,9 μM) e 1i (IC50= 9,4 ± 0,1 μM) que apresentaram IS > 45 e potência similar à do benznidazol (pIC50= 5,52). 1f e 1i foram utilizados no tratamento de microtecido cardíaco e apresentaram inibição parasitária similar à do fármaco de referência, sem efeito cardiotóxico. Embora os estudos de docking molecular tenham mostrado a interação de 1f e 1i com a cruzipaína, no ensaio de inibição de cisteína protease, ambos os compostos atingiram inibição enzimática máxima de 40%, na concentração de 300 μM, mostrando que este não é o mecanismo de ação desses produtos . Já os derivados 2(b-h,j-l), apesar de não serem citotóxicos (CC50 > 500 μM), apresentaram baixa atividade frente ao T. cruzi, sendo todos menos ativos que o benznidazol contra as formas tripomastigota e amastigota, exceto 2b que apresentou IC50= 2,8 ± 0,2 μM e IS= 179,2 contra a forma tripomastigota.