Otimização de derivado triazólico do 2-metoxi-4-propilfenol (di-hidroeugenol) : síntese de novas substâncias, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular.

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2022
Autor(a) principal: Reis, Rúbia Castro Fernandes Melo
Orientador(a): Souza, Thiago Belarmino de, Braga, Saulo Fehelberg Pinto
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Di-hidroeugenol
Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Docking molecular
Link de acesso: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17384
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
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spelling Reis, Rúbia Castro Fernandes MeloSouza, Thiago Belarmino deBernardes, Lílian Sibelle CamposMosqueira, Vanessa Carla FurtadoSouza, Thiago Belarmino deBraga, Saulo Fehelberg Pinto2023-08-30T20:51:41Z2023-08-30T20:51:41Z2022REIS, Rúbia Castro Fernandes Melo. Otimização de derivado triazólico do 2-metoxi-4-propilfenol (di-hidroeugenol): síntese de novas substâncias, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular. 2022. 160 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2022.http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17384Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.A doença de Chagas ainda afeta cerca de 6 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada uma doença endêmica em muitos países, sobretudo na América Latina. O tratamento para essa doença no Brasil é restrito a dois fármacos, benznidazol e nifurtimox, ambos com limitações tanto no que diz respeito à toxicidade quanto à sua ineficácia na fase crônica da doença. Os produtos naturais, dentre eles o eugenol e seus derivados, ganham destaque por apresentarem diversas atividades biológicas, incluindo atividade antiparasitária. Além disso, relatos na literatura relacionam derivados contendo um núcleo 1,2,3-triazólico a uma promissora atividade tripanocida, dentre eles um derivado 1,2,3-triazólico do di-hidroeugenol recentemente descoberto por nosso grupo de pesquisas, que apresentou resultados tripanocidas promissores in vitro e in vivo. Estudos de docking molecular realizados no trabalho mostraram uma afinidade desse derivado pela cruzaína, uma enzima lisossomal importante para a sobrevivência do Trypanosoma cruzi no hospedeiro. Somados, esses resultados tornam o derivado citado acima um hit para possíveis modificações moleculares e apontam a enzima cruzaína como um importante alvo molecular do T. cruzi. Diante disso, no presente trabalho foi proposta a otimização deste derivado 1,2,3-triazólico a partir de uma síntese convergente entre diferentes alquilazidas derivadas do eugenol (e seus análogos) com alquilfenóis contendo um alcino terminal, via reação click, além de outras modificações em sua estrutura, que originaram 20 substâncias puras inéditas. Os resultados de docking molecular apontaram, novamente, a enzima cruzaína como um forte candidato a alvo molecular de ação dessas substâncias, principalmente por apresentarem melhores pontuações quando comparadas a dois outros alvos avaliados, tripanotiona redutase e CYP51. Quanto aos resultados da avaliação do potencial tripanocida e citotóxico das substâncias sintetizadas, destacam-se os triazóis 21, 26, 27 e 28, com valores de CI50 abaixo de 53 M (resultado apresentado pela substância protótipo). Dentre elas, a substância 27, derivada do di-hidroeugenol e contendo um grupo nitro, apresentou CI50= 7,32 M e índice de seletividade de 77,62, superior aos valores encontrados para o protótipo e para o benznidazol, neste ensaio.Chagas disease still affects about 6 million people worldwide, being considered an endemic disease in many countries, especially in Latin America. The treatment for this disease in Brazil is restricted to two drugs, benznidazole and nifurtimox, both with limitations both in terms of toxicity and ineffectiveness in the chronic phase of the disease. Natural products, including eugenol and its derivatives, are highlighted for having several biological activities, including antiparasitic activity. Furthermore, reports in the literature relate derivatives containing a 1,2,3-triazole nucleus to a promising trypanocidal activity, including a 1,2,3-triazole derivative of dihydroeugenol recently discovered by our research group, which presented results promising trypanocides in vitro and in vivo. Molecular docking studies carried out in the work showed an affinity of this derivative for cruzin, an important lysosomal enzyme for the survival of Trypanosoma cruzi in the host. Together, these results make the derivative mentioned above a hit for possible molecular modifications and point to the enzyme cruzain as an important molecular target of T. cruzi. Therefore, the present work proposes the optimization of this 1,2,3-triazole derivative from a convergent synthesis between different eugenol-derived alkyl azides (and their analogues) with alkylphenols containing a terminal alkyne, via click reaction, in addition to other modifications in its structure, which originated 20 new pure substances. The molecular docking results showed, once again, the cruzin enzyme as a strong candidate for molecular target of action of these substances, mainly because they present better scores when compared to two other evaluated targets, trypanothione reductase and CYP51. As for the results of the evaluation of the trypanocidal and cytotoxic potential of the synthesized substances, triazoles 21, 26, 27 and 28 stand out, with IC50 values below 53 M (result presented by the prototype substance). Among them, substance 27, derived from dihydroeugenol and containing a nitro group, presented an IC50= 7.32 M and a selectivity index of 77.62, higher than the values found for the prototype and for benznidazole in this test.http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 04/08/2022 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessDi-hidroeugenolDoença de ChagasTrypanosoma cruziDocking molecularOtimização de derivado triazólico do 2-metoxi-4-propilfenol (di-hidroeugenol) : síntese de novas substâncias, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular.info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOPCC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://www.repositorio.ufop.br/bitstreams/ea7c8ee7-7a40-4070-9035-978da6dd0cf0/download9868ccc48a14c8d591352b6eaf7f6239MD52falseAnonymousREADLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://www.repositorio.ufop.br/bitstreams/67083cc8-ac9c-4096-9681-03d9fb10fb67/download8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53falseAnonymousREADORIGINALDISSERTAÇÃO_OtimizaçãoDerivadoTriazólico.pdfDISSERTAÇÃO_OtimizaçãoDerivadoTriazólico.pdfapplication/pdf7785896https://www.repositorio.ufop.br/bitstreams/d17a7ce0-b3d1-44f1-ac2c-232fdff246a3/downloadab9ea340d141aa5d220e34d5c63d6a4eMD51trueAnonymousREADTHUMBNAILDISSERTAÇÃO_OtimizaçãoDerivadoTriazólico.pdf.jpgDISSERTAÇÃO_OtimizaçãoDerivadoTriazólico.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg2896https://www.repositorio.ufop.br/bitstreams/c152b696-818e-4ee8-9254-dca3e398d4fa/downloadae73bb04ca2dffb445de755eb7f7ba9bMD54falseAnonymousREAD123456789/173842024-11-10 23:04:27.226http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/abertoopen.accessoai:repositorio.ufop.br:123456789/17384https://www.repositorio.ufop.brRepositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332024-11-11T02:04:27Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)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