Aplicação de técnicas de machine learning para a predição de biomarcadores da Doença de Alzheimer através de variáveis clínicas

• Ano de defesa: 2026
• Autor(a) principal: Arnold, Daniel
• Orientador(a): Borelli, Wyllians José Vendramini
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Aprendizado de máquina; Biomarcadores; Doença de Alzheimer; Amilóide; Proteínas tau
• Palavras-chave em Inglês: Alzheimer’s disease; Machine learning; Amyloid; Tau; Biomarker prediction; Hyperparameter optimization; Missing data imputation; Clinical trials; Pre-screening; Cost-effectiveness analysis
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/312787

Modelos de aprendizado de máquina (ML) para predição de biomarcadores da doença de Alzheimer (DA) requerem otimização em múltiplas dimensões metodológicas, incluindo ajuste de hiperparâmetros (HPO), tratamento de dados faltantes e seleção do alvo de predição. O framework NIA-AA AT(N) define Amiloide (A) e Tau (T) como biomarcadores centrais, cada um com poder de predição distinto. Esta dissertação aborda duas questões complementares: primeiro, como escolhas metodológicas no pipeline de ML afetam o desempenho preditivo para três alvos de biomarcadores (A, T, AT); segundo, como o pipeline otimizado pode ser aplicado como ferramenta de pré-triagem em ensaios clínicos para reduzir taxas de falha de triagem e custos de confirmação por PET. No primeiro estudo, foi conduzido um experimento fatorial testando 216 configurações: 3 estratégias de HPO (Base/padrão, HPO-ROC-AUC, HPO-RUHL multi-objetivo), 8 algoritmos de ML e 3 métodos de imputação (caso completo, mediana/moda, MICE). Os modelos foram desenvolvidos em coortes combinadas ADNI/PPMI (n = 1.838) via validação cruzada aninhada e validados externamente em uma coorte independente TRIAD (n = 262). A seleção do alvo impactou significativamente o poder de predição na validação externa (Kruskal-Wallis p < 0,01). Usando a configuração ótima (Voting Ensemble + HPO-ROC-AUC + MICE): AT alcançou o maior ROC-AUC (0,855 ± 0,002), seguido por Amiloide (0,820 ± 0,003) e Tau (0,805 ± 0,008). HPO-ROC-AUC melhorou significativamente a discriminação em relação aos padrões Base, enquanto HPO-RUHL não forneceu benefício adicional (|Δ ROC-AUC| ≤ 0,003). MICE superou a análise de caso completo em todos os alvos (T: +2,97 pp; A: +2,34 pp; AT: +2,13 pp; todos p < 0,0001). A análise SHAP confirmou o comprometimento cognitivo como preditor dominante (36-41% de importância), embora efeitos contraintuitivos de idade e educação reflitam um paradoxo de Simpson entre subgrupos de status cognitivo. No segundo estudo, o pipeline otimizado foi aplicado como ferramenta de pré-triagem para predição de positividade A+T+ em ensaios clínicos. O desempenho foi avaliado em 11 limiares de probabilidade (10-60%), e uma análise de custo-efetividade modelou a triagem em duas etapas com confirmação por PET. No limiar recomendado de 30%, o modelo identifica 79% dos participantes verdadeiramente A+T+ com especificidade de 82,3%, reduzindo a taxa de falha de triagem de 64,9% para 29,3% (redução de 36 pontos percentuais). Para o recrutamento de 100 participantes confirmados, a pré-triagem por ML gera economia de $574.000 em custos de PET (redução de 50%). A análise marginal demonstrou que o custo por elegível adicional perdido ao mover do limiar de 30% para 40% é de aproximadamente $870, inferior ao custo típico de recrutamento ($2.000-$5.000), sustentando o limiar de 30% como ótimo para a maioria dos ensaios de Fase 3. Coletivamente, os dois estudos estabelecem que o alvo combinado AT é o mais previsível e estável, que otimização simples por ROC-AUC é suficiente, e que MICE e métodos de ensemble são recomendados no contexto dos datasets e alvos avaliados. A demonstração de viabilidade econômica como ferramenta de pré-triagem estabelece uma ponte direta entre otimização metodológica e aplicação clínica, apoiando o recrutamento mais eficiente para ensaios clínicos da DA.