Avaliação do papel dos receptores B1 e B2 para as cininas na modulação da encefalomielite autoimune experimental

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2012
Autor(a) principal: Dutra, Rafael Cypriano
Orientador(a): Calixto, João Batista
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Florianópolis, SC
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/96154
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia
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spelling Universidade Federal de Santa CatarinaDutra, Rafael CyprianoCalixto, João Batista2012-10-26T09:19:32Z2012-10-26T09:19:32Z20122012300327http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/96154Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaA Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica e progressiva, a qual desencadeia desmielinização no sistema nervoso central (SNC). Apesar dos grandes avanços observados nas últimas décadas quanto aos mecanismos envolvidos no desenvolvimento e controle da EM, nenhum tratamento completamente seguro e eficaz surgiu até o presente momento. Estudos prévios demonstraram que os níveis de cininas, assim como a expressão dos seus respectivos receptores B1 e B2 encontram-se aumentados em pacientes com EM. No entanto, os mecanismos pelos quais os receptores de cininas regulam o desenvolvimento da EM não foram totalmente elucidados. Neste sentido, o presente estudo tem como objetivo investigar o papel desempenhado pelos receptores de cininas na modulação da encefalomielite autoimune experimental (EAE), o modelo clássico de EM. A EAE foi induzida em camundongos C57BL/6 fêmeas com inoculação de glicoproteína de mielina do oligodendrócitos (MOG35-55), associado com adjuvante incompleto de Freund (CFA), suplementado com Mycobacterium tuberculosis (Mt) H37Ra. Além disso, cada animal recebeu toxina pertussis por via intraperitoneal no dia 0 e dia 2. Neste modelo experimental, até o sétimo dia após a imunização, os linfócitos T reativos à MOG acumulam-se nos linfonodos inguinais. Entre os dias 10-12 surgem os primeiros sinais clínicos relacionados à doença, os quais atingem escore máximo entre os dias 15-18 após a imunização. Por esta razão durante o desenvolvimento deste trabalho definimos os dias 0-7 como a fase de indução da EAE, os dias 7-15 como fase aguda e por fim os dias 15-25 como a fase crônica da doença. O presente estudo demonstrou que o bloqueio dos receptores B1, tanto pelo tratamento farmacológico com o antagonista seletivo para o B1R - des-arg9-[leu8]-bradicinina (DALBK, 50 nmol/kg, i.p.) como em animais nocautes (B1R-/-), na fase de indução da EAE inibiu o desenvolvimento da doença por interferir com o surgimento da resposta imunológica periférica. De maneira significativa, o bloqueio do B1R inibiu a hiperalgesia mecânica induzida pela EAE durante os 14 dias após a imunização. Além disso, a administração do antagonista seletivo para o receptor B1 (DALBK) durante a fase de indução inibiu a produção e a expressão de citocinas e de fatores de transcrição relacionados com os linfócitos Th1 e Th17, tanto em órgãos periféricos como no SNC. Durante a fase crônica da EAE, o tratamento com o antagonista seletivo para o B1R (DALBK, 50 nmol/kg, i.p.) foi capaz de reduzir significantemente a progressão da doença. O tratamento com o antagonista seletivo para o B1R (DALBK), assim como o antagonista seletivo para o B2R (HOE-140) inibiu de maneira significativa a produção e a expressão de mediadores pró-inflamatórios em cultura primária de astrócitos estimulados com IFN-?. De maneira interessante, a administração do agonista seletivo para o receptor B1 (des-arg9- bradicinina, DABK, 300 nmol/kg, i.p.), durante a fase aguda da EAE bloqueou a instalação da doença e inibiu o aumento da permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE) e conseqüentemente a neuroinflamação. Já o bloqueio do receptor B2 (antagonista HOE-140, 150 nmol/kg, i.p. e animal nocaute B2R-/-) durante todos os períodos de análises causou inibição parcial no desenvolvimento da EAE. Em resumo, nossos resultados sugerem que os receptores de cininas, principalmente o subtipo B1R apresenta um papel dual na progressão da EAE, dependendo da fase de tratamento, através da inibição dos linfócitos T auto-reativos e das células gliais.1 v.| il., grafs., tabs.porFlorianópolis, SCFarmacologiaAuto-imunidadeInflamacao -Aspectos imunologicosSistema nervoso centralDoençasEsclerose multiplaReceptor B1 de BradicininaReceptor B2 de BradicininaAvaliação do papel dos receptores B1 e B2 para as cininas na modulação da encefalomielite autoimune experimentalinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINAL300327.pdfapplication/pdf5507539https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/96154/1/300327.pdf5b97d410164cee38d371b2f8c82e82f7MD51TEXT300327.pdf.txt300327.pdf.txtExtracted Texttext/plain237479https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/96154/2/300327.pdf.txte334eecc46348c5878a36da5938da7e6MD52THUMBNAIL300327.pdf.jpg300327.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg707https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/96154/3/300327.pdf.jpg673eb773a1c9a281ec2c260b6a341261MD53123456789/961542013-05-04 11:48:52.866oai:repositorio.ufsc.br:123456789/96154Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestsandra.sobrera@ufsc.bropendoar:23732013-05-04T14:48:52Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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