Efeito imunomodulador da metaloprotease bacteriana oligopeptidase A no tratamento do melanoma murino B16F10-NEX2

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Silva, Gabrielli Novaes [UNIFESP]
• Orientador(a): Rodrigues, Elaine Guadelupe [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300002n2f6
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Melanoma murino B16F10-Nex2; Metaloprotease; Oligopeptidase A; Imunomodulação; Atividade antitumoral
• Link de acesso: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/65744

Nos últimos anos houve um aumento significativo na incidência do melanoma. As terapias disponíveis atualmente contra essa doença, infelizmente, não aumentam significativamente a sobrevida dos pacientes, e, portanto, novas alternativas terapêuticas são necessárias. Fatores imunossupressores presentes no microambiente tumoral fazem com que a resposta imune antitumoral não seja efetiva, além de também reduzirem a eficácia das imunoterapias antitumorais já em uso atualmente. Imunomoduladores são alternativas atraentes para a neutralização da imunossupressão do microambiente tumoral, através da ativação de efetores da resposta imune. Estudos realizados com diferentes proteases demonstraram que estas são capazes de ativar células do sistema imune. Nosso grupo demonstrou que metaloproteases, tanto de origem bacteriana como eucariótica, quando utilizadas para o tratamento in vivo do melanoma murino B16F10-Nex2, reduzem significativamente o crescimento desse modelo tumoral, pela modulação do sistema imunológico. A arazima, de origem bacteriana, e a thimet oligopeptidase (TOP) clonada a partir de células murinas, foram capazes de ativar células do sistema imune, mesmo em sua forma inativa, através da interação com o receptor TLR-4 e sinalização dependente da via Myd88/TRIF/MAPK, e inibir o desenvolvimento do melanoma murino através de uma resposta dependente de linfócitos T e interferon-. Estudo anterior do nosso grupo demonstrou que a Oligopeptidase A (Opda), uma outra metaloprotease bacteriana, também reduziu significativamente o número de nódulos metastáticos pulmonares. A OpdA foi capaz de ativar células dendríticas in vitro, aumentando a produção de citocinas pró-inflamatórias, óxido nítrico, e, também, a expressão de moléculas coestimuladoras na superfície celular, em efeito independente de sua atividade proteolítica, e também pela interação com TLR-4 e de vias de sinalização dependentes de MyD88/TRIF. Neste trabalho, complementando os estudos com a OpdA, mostramos que o efeito antitumoral da OpdA depende de linfócitos T CD4+ e CD8+ tumor-específicos, e do IFN- induzido pelo tratamento com a metaloprotease.