Impacto da oncoterapia em modelos pré-clínicos : mecanismos de cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina e trastuzumabe

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Rodrigues, Karoline dos Santos
• Orientador(a): Andrades, Michael Everton
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doxorrubicina; Trastuzumab; Cardiotoxicidade; Tratamento farmacológico; Neoplasias
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/291368

A cardiotoxicidade induzida por fármacos oncológicos, como a doxorrubicina (DOX) e o trastuzumabe (TRZ), representa uma limitação significativa para o tratamento do câncer. Neste estudo, utilizamos abordagens transcriptômicas e experimentais para investigar os efeitos dessas drogas no tecido cardíaco e explorar potenciais estratégias de mitigação. A metanálise de dados transcriptômicos de modelos animais revelou que a DOX induz alterações gênicas dependentes da dose e do tempo de exposição. Baixas doses estimulam o metabolismo energético e suprimiram vias imunológicas, enquanto doses elevadas comprometeram a função cardíaca e ativaram respostas inflamatórias e de estresse celular. Além disso, o gene Agrn, que codifica a proteína agrina, apresentou expressão reduzida de forma consistente, sugerindo seu potencial como biomarcador ou alvo terapêutico para mitigar a cardiotoxicidade induzida por DOX. No caso do TRZ, observamos na metanálise de dados transcriptômicos cardíacos humanos alterações na biogênese, organização e degradação mitocondrial, embora genes clássicos envolvidos nesses processos não tenham apresentado alterações expressivas. Nos experimentos in vitro com células H9c2, uma linhagem mioblástica derivada do ventrículo cardíaco de embriões de rato, TRZ não induziu citotoxicidade, mesmo em concentrações elevadas, questionando a adequação desse modelo para avaliar a cardiotoxicidade do TRZ. Estudos recentes indicam que TRZ não se liga ao receptor ERBB2/NEU de roedores, sugerindo que efeitos observados anteriormente podem ocorrer por mecanismos alternativos. Esses achados destacam a complexidade da cardiotoxicidade induzida por DOX e TRZ e reforçam a necessidade de reavaliar modelos experimentais. O desenvolvimento de um modelo celular geneticamente modificado via CRISPR/Cas9 para expressar o receptor humano HER2 pode ser uma ferramenta mais precisa para estudar os efeitos do TRZ. Além disso, a identificação de biomarcadores como Agrn pode contribuir para estratégias terapêuticas mais eficazes, auxiliando na detecção precoce e na redução dos danos cardíacos associados a essas terapias oncológicas.