Amiloidose renal: análise genética molecular, proteômica glomerular e correlações entre parâmetros clínicos, histológicos e laboratoriais

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Feitosa, Valkercyo Araújo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Amiloidose hereditária; Amiloidose renal; Complement pathway; Extracellular matrix; Glomerular proteomics; Hereditary amyloidosis; Matriz extracelular; Prognóstico renal; Proteômica glomerular; Renal amyloidosis; Renal prognosis; Via do complemento
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-26032026-150150/

A amiloidose é um grupo de doenças resultantes da deposição extracelular de amiloide, um material fibrilar insolúvel derivado de precursores proteicos que assumem conformação anômala com tendência à autoagregação. Ao se acumularem no espaço extracelular e exercerem toxicidade direta ao tecido adjacente, os depósitos amiloides alteram a estrutura, integridade e função dos tecidos e órgãos acometidos. O rim é um dos principais órgãos afetados e, geralmente, a amiloidose renal (AR) apresenta-se clinicamente como síndrome nefrótica. As fibrilas amiloides se depositam classicamente no glomérulo (mesângio e alças capilares), bem como em vasos e interstício do parênquima renal, levando à disfunção renal progressiva. Tais fibrilas interagem com a matriz extracelular (MEC) glomerular, uma estrutura dinâmica que confere suporte estrutural às células e constitui um compartimento ativo na sinalização celular. Embora alterações de MEC tenham um papel relevante na AR, as modificações em sua composição e as vias de sinalização perturbadas nessa doença permanecem pouco compreendidas. Nosso estudo avaliou 72 pacientes com AR confirmada por biópsia renal. A idade média ao diagnóstico destes pacientes foi de 55,2 ± 13,8 anos, a distribuição dos casos foi similar entre os sexos e os subtipos encontrados compreenderam amiloidose por cadeias leves (AL, 68,4% dos pacientes), amiloidose por amiloide A sérico (AA, 14,5%), amiloidose por cadeia A- do fibrinogênio (AFib, 10,5%) e amiloidose por transtirretina (ATTR, 1,3%); 5,3% dos casos foram classificados como inconclusivos. Observamos uma taxa elevada de evolução para doença renal crônica terminal (DRCT) (65%) e óbito (50%) ao longo do seguimento, assim como menor sobrevida renal e geral em pacientes com AR subtipo AL comparados àqueles com subtipos não-AL. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73m² foi um fator preditor de maior risco de evolução para DRCT durante o seguimento. Além disso, a etiologia AL associou-se a maior risco de mortalidade quando comparada aos subtipos não-AL. Não identificamos parâmetros histológicos renais capazes de predizer progressão para DRCT. Pacientes com AR AA apresentaram mais frequentemente detecção glomerular de C3. Identificamos 73 indivíduos heterozigotos para a variante p.E545V no gene FGA, assim como uma nova variante [FGA c.1643delG (p.G548Afs*20)] em 2 pacientes. Cerca de 61,3% deles apresentavam manifestações renais no momento da avaliação. A maior parte destes pacientes desenvolveu hipertensão arterial antes do diagnóstico de amiloidose AFib. Idade foi identificada como fator importante para a determinação de penetrância da doença, enquanto 67% dos probandos referiam história familiar de doença renal e/ou amiloidose. Observamos progressão para DRCT em 43,2% dos pacientes com AFib, a uma mediana de tempo de 38,8 (1 148) meses entre o diagnóstico e o início de DRCT. Proteinúria > 3g/24h ao diagnóstico de AR AFib em pacientes com manifestação clínica associou-se a um maior risco de progressão precoce para DRCT. Por meio de análise proteômica, caracterizamos o matrissoma glomerular de pacientes com os subtipos AL, AA e AFib de AR, assim como de tecido renal normal (RN), tendo identificado 340 proteínas de MEC. Destas, 249 já haviam sido previamente descritas como componentes da MEC glomerular e 91 foram classificadas como candidatas a componentes do matrissoma glomerular. Através de análise semiquantitativa, identificamos 66 proteínas de MEC glomerular com diferença de abundância entre os grupos AR e RN. Destacamos o achado de aumento de abundância de proteínas envolvidas na regulação da via do complemento nas amostras de AR. Análises de enriquecimento e interação proteína-proteína sugeriram vias moleculares envolvidas no remodelamento de MEC, vias de estresse oxidativo e regulação do sistema complemento como processos envolvidos na patogênese da AR em sua fase inicial. Análises imunoistoquímicas glomerulares conduzidas em tecido renal de pacientes com as 3 formas de AR analisadas, por sua vez, revelaram marcação para Cd4 e C5b-9, achados não detectados em amostras de rim normal. Tais achados sugerem fortemente a participação da via clássica do complemento na lesão glomerular associada à AR.