O papel do óxido nítrico no potencial terapêutico do BPP-10c para o tratamento de doenças associadas ao câncer

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Seeger, Rodrigo Lopes
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bradykinin-potentiating peptide 10c; Cachexia; Cancer stem-like cells; Caquexia; Células tronco tumorais; Neuroblastoma; Nitric oxide; Óxido nítrico; Peptídeo potenciador de bradicinina 10c
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-25112019-172232/

O óxido nítrico (NO) foi descrito primeiramente como um mensageiro secundário que regula a sinalização vasodilatadora no sistema cardiovascular. No entanto, nos últimos anos tem-se caracterizado outras importantes funções desempenhadas pelo NO, de funções fisiológicas à patológicas. O NO é sintetizado a partir de L-arginina e oxigênio por uma família de enzimas nomeada de óxido nítrico sintases (NOS). As três isoformas encontradas de NOS, induzível (iNOS), endotelial (eNOS) e neuronal (nNOS) são significativamente importantes, pois já foram demonstradas alterações na expressão das isoformas da NOS em diferentes tipos de câncer. Recentemente, foi demonstrado que alguns peptídeos anti-hipertensivos isolados do veneno da serpente Bothrops jararaca, os BPPs, induzem a produção de óxido nítrico (NO) via ciclo citrulina-NO, pois aumentam os níveis de L-arginina devido à ativação da argininosuccinato sintase (ASS), uma enzima passo-limitante na biossíntese de L-arginina. Neste trabalho estudamos o BPP-10c que modulando o ciclo citrulina-NO causou elevação na produção de nitrito e preveniu o aumento da produção de superóxido em células de neuroblastoma metastático (SH-SY5Y). O BPP-10c foi capaz de atenuar a proliferação clonogênica de tumoresferas, sem alterar a viabilidade celular. Além disso, camundongos com xenotumores derivados de tumoresferas de neuroblastomametastático exibiram significativa perda de peso e debilitação sistêmica comparado ao grupo que recebeu as células tratadas com BPP-10c, mostrando que o peptídeo inibiu os efeitos sistêmicos desencadeados pelo tumor. Nossos dados indicam que o BPP- 10c preveniu o desenvolvimento da caquexia nos animais, cujo mecanismo deve estar relacionado a redução na produção de superóxido e na expressão de atrogin-1 e MuRF-1, moléculas envolvidas no desenvolvimento da caquexia do câncer. Embora, os mecanismos envolvidos na caquexia do câncer sejam complexos e multifatoriais, a perda de peso e principalmente, a perda de massa muscular esquelética caracterizam essa síndrome, e esses efeitos não podem ser revertidos unicamente por suplementação nutricional. Assim, nossos dados revelam um potencial terapêutico do BPP-10c, impedindo a manifestação de caquexia, característico de pacientes em estados avançados de câncer e especialmente no neuroblastoma metastático.