Papel de IL-1α na comorbidade obesidade e tuberculose

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Apolloni, Vinícius Bottura
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: HIF-1α IL-1α iNOS; Macrófagos; Macrophages; Th17
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-26072024-133224/

Tuberculose (TB) é a segunda doença infecciosa que mais causa mortes no mundo; cerca de 1,6 milhões de pessoas morrem anualmente pela doença. Uma característica dos casos graves de TB é a inflamação pulmonar exacerbada induzida por células CD4+ IFN-γ+. Obesidade é uma comorbidade que pode estar associada com casos graves de TB, e aumenta a concentração de IFN-γ nos pulmões. Nossa hipótese é de que a alarmina IL-1α, uma citocina pró inflamatória da família da IL-1, exacerba a inflamação pulmonar e a progressão da infecção na comorbidade obesidade e TB. Nesse contexto, o objetivo de presente estudo foi investigar o papel da IL-1α na comorbidade obesidade e TB. Nós confirmamos resultados prévios do nosso grupo e, diferente da hipótese inicial, mostramos que IL-1α exerce papel protetor, e não deletério, na comorbidade obesidade e TB. Camundongos obesos, alimentados com High Fat Diet, tratados com anticorpo monoclonal contra IL-1α (HFD+mAb-IL-1α) exibiram aumento da carga bacteriana e da inflamação nos pulmões quando comparado com o grupo obeso não tratado (grupo HFD não tratado). O grupo HFD+mAb-IL-1α apresentou aumento de macrófagos intersticiais que expressavam iNOS (células CD11b+ SiglecFe CD11b+ SiglecFiNOS+ , respectivamente) e de monócitos nos pulmões (CD11b+ Ly6C+ e CD11b+ Ly6C+ CCR2+), e diminuição da população de células T CD4+ IL-17+ comparado com o grupo HFD não tratado. A redução da população Th17 foi associada com aumento de HIF-1α. Camundongos obesos deficientes para IL-1α (IL-1α-/-) tratados com rIL-1α (grupo HFD+rIL-1α) apresentaram diminuição da carga bacteriana e da inflamação nos pulmões comparado com o grupo IL-1α-/- obeso não tratado (grupo IL-1α-/- HFD não tratado). O grupo IL-1α-/- HFD+rIL-1α apresentou redução de macrófagos intersticiais e alveolares que expressavam iNOS, além de redução das populações de monócitos (CD11b+ Ly6C+ e CD11b+ Ly6C+ CCR2+) e de células T CD4+ IFN-γ+, e aumento de células T CD4+ IL17+ comparado ao grupo IL-1α-/- obeso não tratado. Quanto mais elevada a expressão de iNOS pelos macrófagos, maior a carga bacteriana nos pulmões. Quanto maior a expressão de RORγt, menor a expressão de HIF-1α nos pulmões. Macrófagos derivados de medula óssea infectados com Mycobacterium tuberculosis e tratados com IL-17 recombinante exibiram redução da carga bacteriana e da expressão de HIF-1α e de iNOS. Camundongos WT obesos tratados com rIL-1α (WT HFD+rIL-1α) ou deficientes para o receptor de IL-17 (IL-17R-/- HFD+rIL-1α) exibiram aumento da população de macrófagos intersticiais e alveolares (CD11b- SiglecF+) expressando iNOS, com aumento da carga bacteriana, quando comparado ao grupo WT HFD+rIL-1α. Em conclusão, nossos resultados mostram um papel protetor para IL-1α na comorbidade obesidade e TB e indicam que o eixo HIF-1α-iNOS é inibido por IL-17.