Investigação genético-molecular em pacientes com alta estatura

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Albuquerque, Edoarda Vasco de Albuquerque
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Beckwith-Wiedemann syndrome/diagnosis; Body height/genetics; Crescimento/genética; Estatura/genética; Genética humana; Growth/genetics; High-throughput nucleotide sequencing; Human genetics; Sequenciamento completo do exoma; Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala; Síndrome de Beckwith-Wiedemann/diagnóstico; Síndrome de Sotos/diagnóstico; Sotos syndrome/diagnosis; Whole exome sequencing
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-11022020-125314/

A altura é uma característica humana com alta herdabilidade e a maioria das patologias que ocorrem durante a infância levam a um prejuízo do crescimento. Desta forma, a alta estatura é uma condição clínica em que é esperado uma maior influência genética após a exclusão de fatores hormonais relacionados aos eixos GH/IGF-1 e gonadotrófico. Poucos estudos avaliaram a etiologia do distúrbio de crescimento de pacientes altos, e apenas um fez uma investigação genética sistemática em pacientes com déficit intelectual e alta estatura e/ou macrocefalia, com uma taxa de diagnóstico de 50%. Baseado neste contexto, o presente estudo teve como objetivo principal a investigação genética sistemática de uma coorte de pacientes com alta estatura, sindrômicos e não sindrômicos, através da análise de cariótipo (convencional ou molecular) e do sequenciamento paralelo em larga escala de múltiplos genes através de painel customizado e/ou exoma. Foram avaliados prospectivamente 42 pacientes com alta estatura após a exclusão de causas hormonais, sendo 12 não sindrômicos e 30 sindrômicos. Dos pacientes não sindrômicos, todos realizaram cariótipo, sendo identificado em um paciente duas cópias do cromossomo Y (47, XYY). No restante destes pacientes, foi realizado sequenciamento exômico sem identificação de variantes patogênicas. Entre os pacientes sindrômicos, o cariótipo convencional identificou um rearranjo cromossômico levando a uma trissomia do gene SHOX, e o cariótipo molecular encontrou uma microdeleção no cromossomo 9q22.3, além da confirmação de dois pacientes com síndrome de Beckwith-Wiedemann por MLPA. Os demais pacientes sindrômicos foram avaliados por painel e/ou exoma, sendo encontradas 9 variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas (FBN1 = 3, NSD1 = 2, NFIX = 1, SUZ12 = 1, CHD8 = 1 e MC4R = 1). A taxa de diagnóstico combinandose todas as técnicas utilizadas foi de 33,3% (14/42 pacientes), sendo superior nos pacientes sindrômicos (43,3%, 13/30) que nos não sindrômicos (8,3%, 1/12). Assim, pode-se concluir neste estudo que uma abordagem de investigação genética sistemática é eficaz em estabelecer o diagnóstico definitivo em pacientes sindrômicos com alta estatura e deve ser recomendada neste subgrupo, independentemente de haver ou não uma hipótese diagnóstica inicial baseada nos achados clínicos. Além disso, o presente estudo ajudou a estabelecer o gene SUZ12 como uma causa rara de síndrome de Weaver, uma doença que cursa com alta estatura e déficit intelectual