Avaliação do potencial antiproliferativo do composto 2-aminoetil dihidrogeno fosfato e associações farmacológicas em linhagem de células de leucemia mieloide crônica humana K562

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2022
Autor(a) principal: Conceição, Thais de Oliveira
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Apoptose
Apoptosis
Estatinas
Hipoglicemiantes
Hypoglycemic agents
Leucemia
Leukemia
Mitochondria
Mitocôndria
Monofosfoester
Monophosphoester
Statins
Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-26042023-161904/
Resumo: A leucemia mieloide crônica é uma neoplasia oncohematológica mieloproliferativa maligna caracterizada por uma proliferação clonal de células-tronco hematopoética. Apresenta alta taxa de sucesso nos tratamentos com inibidores de tirosina quinase, porém com taxas de resistência ao tratamento, o que tem levado ao desenvolvimento de novos medicamentos. O presente trabalho avaliou os efeitos antitumorais, citotóxicos e de modulação da atividade mitocondrial e metabólico, do Cloridrato de meclizina, Metil--ciclodextrina, Sinvastatina, Metformina e do 2-AEH2F F1 e F2 associados ao Mesilato de Imatinibe, em linhagem tumoral de leucemia humana K562. Foi avaliado os efeitos da toxicidade e determinado a concentração inibitória (IC50%) pelo teste colorimétrico MTT. Foram avaliadas as alterações morfológicas e ultraestruturais envolvidas no processo de apoptose. A expressão de marcadores envolvidos nas vias de morte celular, proliferação, potencial elétrico mitocondrial e ciclo celular foi avaliado por citometria de fluxo. Os tratamentos isolados com 2-AEH2F F1 e F2, Cloridrato de Meclizina, Metformina, Sinvastatina e Mesilato de Imatinibe, promoveram citotoxicidade e redução do índice proliferativo nas linhagens tumorais de leucemia mieloide crônica K562, resultado também observado nas condições de tratamento quando associados ao Mesilato de Imatinibe. O tratamentos com o composto 2-AEH2F F1 e Sinvastatina promoveram parada na fase S do ciclo celular, enquanto os tratamentos com 2-AEH2F F2 promoveu para na fase G2/M do ciclo celular, para a Meclizina, houve redução da fase G0/G1, redução do potencial elétrico mitocondrial e aumento de DNA fragmentado. O tratamento com os compostos 2-AEH2F F1 e F2 em leucócitos monomorfonucleares não induziram toxicidade, ou inibição de resposta proliferativa. Conclui-se que os tratamentos com 2-AEH2F F1 e F2 e Sinvastatina, sugerem modulação na via intrínseca da apoptose reduzindo a expressão de Bcl-2, aumento de p53, Bax e caspase 3 e liberação do citocromo c. O Cloridrato de Meclizina, a Metformina e as associações com o Mesilato de Imatinibe, modularam a expressão de proteínas pró-apoptóticas da via extrínseca, com aumento de expressão do receptor Trail-DR4, ocorrendo possivelmente o crostalk da via extrínseca. O conjuntos de resultados demonstra potencial in vitro para o tratamento de leucemia mieloide crônica humana
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O presente trabalho avaliou os efeitos antitumorais, citotóxicos e de modulação da atividade mitocondrial e metabólico, do Cloridrato de meclizina, Metil--ciclodextrina, Sinvastatina, Metformina e do 2-AEH2F F1 e F2 associados ao Mesilato de Imatinibe, em linhagem tumoral de leucemia humana K562. Foi avaliado os efeitos da toxicidade e determinado a concentração inibitória (IC50%) pelo teste colorimétrico MTT. Foram avaliadas as alterações morfológicas e ultraestruturais envolvidas no processo de apoptose. A expressão de marcadores envolvidos nas vias de morte celular, proliferação, potencial elétrico mitocondrial e ciclo celular foi avaliado por citometria de fluxo. Os tratamentos isolados com 2-AEH2F F1 e F2, Cloridrato de Meclizina, Metformina, Sinvastatina e Mesilato de Imatinibe, promoveram citotoxicidade e redução do índice proliferativo nas linhagens tumorais de leucemia mieloide crônica K562, resultado também observado nas condições de tratamento quando associados ao Mesilato de Imatinibe. O tratamentos com o composto 2-AEH2F F1 e Sinvastatina promoveram parada na fase S do ciclo celular, enquanto os tratamentos com 2-AEH2F F2 promoveu para na fase G2/M do ciclo celular, para a Meclizina, houve redução da fase G0/G1, redução do potencial elétrico mitocondrial e aumento de DNA fragmentado. O tratamento com os compostos 2-AEH2F F1 e F2 em leucócitos monomorfonucleares não induziram toxicidade, ou inibição de resposta proliferativa. Conclui-se que os tratamentos com 2-AEH2F F1 e F2 e Sinvastatina, sugerem modulação na via intrínseca da apoptose reduzindo a expressão de Bcl-2, aumento de p53, Bax e caspase 3 e liberação do citocromo c. O Cloridrato de Meclizina, a Metformina e as associações com o Mesilato de Imatinibe, modularam a expressão de proteínas pró-apoptóticas da via extrínseca, com aumento de expressão do receptor Trail-DR4, ocorrendo possivelmente o crostalk da via extrínseca. O conjuntos de resultados demonstra potencial in vitro para o tratamento de leucemia mieloide crônica humanaChronic myeloid leukemia is a malignant myeloproliferative oncohematologic neoplasm characterized by a clonal proliferation of hematopoietic stem cells. It has a high success rate in treatments with tyrosine kinase inhibitors, but with rates of resistance to treatment, which has led to the development of new drugs. The present work evaluated the antitumor, cytotoxic, and modulating effects of mitochondrial and metabolic activity of meclizine hydrochloride, Methyl--cyclodextrin, Simvastatin, Metformin and 2-AEH2F F1 and F2 associated with imatinib mesylate, in a tumor cell line of human leukemia K562. The effects of toxicity were evaluated and the inhibitory concentration (IC50%) was determined by the MTT colorimetric test. The morphological and ultrastructural changes involved in the apoptosis process were evaluated. The expression of markers involved in cell death, proliferation, mitochondrial electrical potential, and cell cycle pathways was evaluated by flow cytometry. The isolated treatments with 2-AEH2F F1 and F2, Meclizine Hydrochloride, Metformin, Simvastatin and imatinib mesylate, promoted cytotoxicity and reduced proliferative index in K562 chronic myeloid leukemia tumor lines, a result also observed in the treatment conditions when associated with Imatinib Mesylate. The treatments with the compound 2-AEH2F F1 and Simvastatin promoted arrest in the S phase of the cell cycle, while the treatments with 2-AEH2F F2 promoted to the G2/M phase of the cell cycle, for Meclizine, there was a reduction in the G0/G1 phase, reduction of mitochondrial electrical potential and increase of fragmented DNA. Treatment with 2-AEH2F compounds F1 and F2 in monomorphonuclear leukocytes did not induce toxicity, or inhibition of proliferative response. It is concluded that the treatments with 2-AEH2F F1 and F2 and Simvastatin, suggest modulation in the intrinsic pathway of apoptosis, reducing the expression of Bcl-2, increase of p53, Bax and caspase 3 and release of cytochrome c. Meclizine Hydrochloride, Metformin and associations with Imatinib Mesylate, modulated the expression of pro-apoptotic proteins of the extrinsic pathway, with increased expression of the Trail-DR4 receptor, possibly causing the crostalk of the extrinsic pathway. The result set demonstrates in vitro potential for the treatment of human chronic myeloid leukemiaBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPMaria, Durvanei AugustoConceição, Thais de Oliveira2022-12-12info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-26042023-161904/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2023-05-05T19:31:01Zoai:teses.usp.br:tde-26042023-161904Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212023-05-05T19:31:01Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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